Bei der Suche nach neuen Medikamenten stehen Wissenschaftler oft vor einem Problem des Maßstabs. Sie müssen tausende chemische Verbindungen testen, um zu sehen, welche davon eine Zelle auf hilfreiche Weise verändern könnten, etwa indem sie eine Krankheit stoppen oder Krebs abtöten. Jahrzehntelang war die gängigste Methode hierfür die Suche nach einer einzelnen, spezifischen Reaktion, wie etwa die Überprüfung, ob ein Wirkstoff ein ganz bestimmtes Protein blockiert. Aber Zellen sind komplex, und ein Medikament, das wirkt, verändert oft viele Dinge gleichzeitig. Um diese Veränderungen zu verstehen, entwickelten Forscher eine Methode namens „Cell Painting“. Anstatt nur auf eine einzige Sache zu achten, färbt diese Technik eine Zelle mit sechs verschiedenen farbigen Farbstoffen ein, von denen jeder einen spezifischen Teil der internen Maschinerie der Zelle hervorhebt, wie etwa den Zellkern, die Energiefabriken oder das Skelett. Indem sie Fotografien dieser leuchtenden Teile aufnehmen, können Wissenschaftler die allgemeine Form und Textur der Zelle sehen. Wenn eine Chemikalie die Gesundheit der Zelle verändert, wird das Foto anders aussehen. Diese Methode erstellt ein detailliertes Porträt des Zustands der Zelle und erfasst dabei tausende winziger Details, die ein einzelner Test übersehen könnte.

Lange Zeit waren diese Porträts über verschiedene Labore verstreut, was es schwierig machte, Ergebnisse zu vergleichen oder eine große Wissensbibliothek aufzubauen. Ein neues Projekt hat dies nun gelöst, indem es die größte öffentliche Bibliothek dieser zellulären Porträts zusammengestellt hat, die jemals erstellt wurde. Das JUMP Cell Painting Consortium, eine Partnerschaft aus achtzehn Organisationen, darunter große Pharmaunternehmen und Forschungsinstitute, arbeitete zusammen, um über 115.000 verschiedene chemische Verbindungen zu testen. Dies geschah nicht in einem einzigen Labor, sondern in zwölf verschiedenen Laboratorien auf der ganzen Welt, unter Verwendung verschiedener Mikroskope und Ausrüstungen. Das Ziel war es zu sehen, ob diese massive, unordentliche Realwelt-Datenmenge immer noch eine klare Geschichte darüber erzählen kann, wie Chemikalien menschliche Zellen beeinflussen.

Die Forscher konzentrierten sich auf einen spezifischen Typ menschlicher Knochenkrebszellen, bekannt als U2OS, der ein Standardmodell für diese Art von Studien ist. Sie behandelten diese Zellen mit 115.796 einzigartigen Verbindungen, meist in einer Konzentration von 10 Mikromolar, und machten 48 Stunden nach der Behandlung hochauflösende Fotografien der Zellen. Insgesamt generierte das Projekt mehr als 43 Millionen Bilder, die dann von einer Computer-Software analysiert wurden, um ein „Profil“ für jede Zelle zu extrahieren. Dieses Profil ist eine Liste aus tausenden Zahlen, die das Erscheinungsbild der Zelle beschreiben. Das Team kombinierte die Daten aus allen zwölf Standorten zu einer einzigen, einheitlichen Datenbank mit über 1,5 Milliarden einzelnen Zellprofilen. Dieser massive Datensatz steht nun jedem Wissenschaftler zur Verfügung und dient als Referenzkarte dafür, wie Chemikalien das Zellverhalten verändern.

Eine der wichtigsten Fragen, die das Team stellte, war, ob die Daten aus zwölf verschiedenen Laboren darauf vertrauenswürdig sind, zusammenzuarbeiten. Da jedes Labor andere Mikroskope verwendete und anderes Personal hatte, bestand das Risiko, dass die Unterschiede in der Ausrüstung die eigentlichen biologischen Signale überlagern würden. Die Forscher fanden heraus, dass trotz dieser technischen Variationen die biologischen Signale stark blieben. Etwa 15 Prozent der getesteten Verbindungen zeigten eine klare, messbare Veränderung im Erscheinungsbild der Zellen, was bedeutete, dass sie biologisch aktiv waren. Obwohl das Signal beim Vergleich der Ergebnisse zwischen verschiedenen Laboren im Vergleich zu Ergebnissen innerhalb eines einzelnen Labors etwas schwächer war, war der Unterschied gering genug, dass die Daten weiterhin nützlich blieben. Dies bewies, dass ein globales Netzwerk von Laboren erfolgreich seine Arbeit kombinieren kann, um eine einzige, leistungsstarke Ressource zu schaffen, ohne die Fähigkeit zu verlieren, echte biologische Effekte zu detektieren.

Die Stärke dieser Bibliothek liegt in ihrer Fähigkeit, verborgene Verbindungen aufzudecken. Die Forscher entdeckten, dass Chemikalien, die dasselbe biologische Ziel oder denselben Wirkmechanismus teilen, dazu neigen, sehr ähnliche zelluläre Porträts zu erzeugen. Wenn zwei verschiedene Medikamente so konzipiert sind, dass sie dasselbe Protein blockieren, werden die Zellen, die sie behandeln, unter dem Mikroskop ähnlich aussehen, selbst wenn die Medikamente chemisch völlig unterschiedlich aussehen. Dieses Prinzip der „Schuld durch Assoziation“ ermöglicht es Wissenschaftlern, eine neue, unbekannte Verbindung zu nehmen und ihr zelluläres Porträt mit den Millionen anderen in der Datenbank zu vergleichen. Wenn die unbekannte Verbindung wie eine Gruppe bekannter Medikamente aussieht, die ein spezifisches Protein angreifen, ist es sehr wahrscheinlich, dass die neue Verbindung auf die gleiche Weise wirkt. Die Studie zeigte, dass diese Methode hochgradig genau ist; Verbindungen mit demselben bekannten Ziel wurden weitaür häufiger als Nachbarn in den Daten gefunden, als dies durch Zufall geschehen würde.

Das Team nutzte die Daten auch, um die Beziehung zwischen der Struktur einer Chemikalie und ihrer Wirkung auf die Zelle zu untersuchen. Sie fanden heraus, dass Chemikalien mit ähnlichen Formen zwar oft ähnliche zelluläre Veränderungen hervorrufen, dies aber nicht immer der Fall ist. Einige Chemikalien, die strukturell fast identisch aussehen, können völlig unterschiedliche Auswirkungen auf die Zelle haben, ein Phänomen, das als „Aktivitätsklippe“ (activity cliff) bekannt ist. Umgekehrt können einige Chemikalien mit sehr unterschiedlichen Strukturen das gleiche zelluläre Ergebnis hervorrufen. Durch die Kartierung dieser Beziehungen schufen die Forscher ein Werkzeug, das der Arzneimittelentwicklung helfen kann, diese Klippen zu erkennen und Chemikalien zu vermeiden, die unerwünschte Nebenwirkungen verursachen könnten. Sie fanden auch heraus, dass bestimmte physikalische Eigenschaften einer Chemikalie, wie etwa ihre Fettlöslichkeit, es wahrscheinlicher machen, dass sie eine sichtbare Veränderung in der Zelle verursacht, aber diese Eigenschaften sagen nicht immer voraus, ob diese Veränderung konsistent oder spezifisch ist.

Um den praktischen Wert dieser Bibliothek zu beweisen, testeten die Forscher sie mit einer realen Herausforderung. Sie nahmen eine kleine Gruppe neuer Verbindungen, die bekanntlich einen spezifischen Rezeptor beeinflussen, der am Stoffwechsel beteiligt ist, und behandelten damit einen anderen Typ von Blasenkrebszellen. Dann fragten sie die Datenbank nach Übereinstimmungen für diese neuen Verbindungen, ohne dem Computer zu sagen, um welche Verbindungen es sich handelte. Das System identifizierte erfolgreich, dass diese neuen Verbindungen ein zelluläres Porträt erzeugten, das ähnlichen bekannten Medikamenten entsprach, die die Zellteilung stoppen. Weitere Experimente bestätigten, dass diese neuen Verbindungen tatsächlich die Zellen dazu brachten, die Teilung einzustellen und in einen Zustand des Alterns überzugehen, genau wie die bekannten Medikamente. Dies demonstrierte, dass ein Forscher diese öffentliche Bibliothek nutzen kann, um zu verstehen, wie ein neues Medikament wirkt, selbst wenn er nur wenige Proben hat und einen anderen Zelltyp verwendet als derjenige, der für den Aufbau der Bibliothek genutzt wurde.

Das Projekt verdeutlichte auch die Grenzen dessen, was eine solche Art von Daten leisten kann. Während die zellulären Porträts hervorragend darin waren, vorherzusagen, wie ein Medikament die Form einer Zelle oder ihre unmittelbaren Ziele beeinflussen könnte, waren sie nicht gut darin, vorherzusagen, wie ein Medikament einen ganzen menschlichen Körper beeinflussen würde, wie etwa die Verursachung von Leberschäden oder Herzproblemen. Dies liegt daran, dass die Testzellen in einer Schale gezüchtet werden und die komplexen Systeme eines lebenden Organismus, wie etwa die Fähigkeit der Leber, Medikamente zu verarbeiten, vermissen lassen. Die Forscher merkten an, dass zukünftige Studien andere Arten von Zellen verwenden müssten, die menschliche Organe besser nachahmen, um diese breiteren Auswirkungen vorherzusagen.

Letztendlich etabliert diese Arbeit einen neuen Standard dafür, wie biologische Daten geteilt und genutzt werden. Indem das Konsortium die Bemühungen von zwölf Laboratorien und über 115.000 Verbindungen zusammenbrachte, hat es eine öffentliche Ressource geschaffen, die so reichhaltig und detailliert ist wie die genomischen Datenbanken, die zur Kartierung der menschlichen DNA verwendet werden. Sie ermöglicht es Wissenschaftlern, Fragen über das chemische Verhalten zu stellen, die zuvor unmöglich zu beantworten waren, indem sie die visuelle Komplexität einer Zelle in eine navigierbare Karte für die Arzneimittelentwicklung verwandeln. Die Daten sind frei verfügbar und laden die weltweite wissenschaftliche Gemeinschaft dazu ein, sie zu erforschen, neue Verbindungen zu finden und die Entwicklung von Medikamenten für Krankheiten, für die es derzeit keine Heilung gibt, zu beschleunigen.