Dans la recherche de nouveaux médicaments, les scientifiques sont souvent confrontés à un problème d'échelle. Ils doivent tester des milliers de composés chimiques pour voir lesquels pourraient modifier une cellule de manière bénéfique, comme arrêter une maladie ou tuer un cancer. Pendant des décennies, la méthode la plus courante consistait à rechercher une réaction unique et spécifique, comme vérifier si un médicament bloque une protéine particulière. Mais les cellules sont complexes, et un médicament qui fonctionne en modifie souvent plusieurs à la fois. Pour comprendre ces changements, les chercheurs ont développé une méthode appelée « Cell Painting » (peinture cellulaire). Au lieu de ne regarder qu'une seule chose, cette technique colore une cellule avec six colorants différents, chacun mettant en évidence une partie spécifique de la machinerie interne de la cellule, telle que le noyau, les usines énergétiques ou le squelette. En prenant une photographie de ces parties lumineuses, les scientifiques peuvent voir la forme et la texture globales de la cellule. Si un produit chimique modifie la santé de la cellule, la photo paraîtra différente. Cette méthode produit un portrait détaillé de l'état de la cellule, capturant des milliers de petits détails qu'un test unique pourrait manquer.

Pendant longtemps, ces portraits étaient dispersés dans différents laboratoires, ce qui rendait difficile la comparaison des résultats ou la construction d'une vaste bibliothèque de connaissances. Un nouveau projet a désormais résolu ce problème en créant la plus grande bibliothèque publique de portraits cellulaires jamais assemblée. Le consortium JUMP Cell Painting, un partenariat de dix-huit organisations incluant de grandes entreprises pharmaceutiques et des instituts de recherche, a travaillé ensemble pour tester plus de 115 000 composés chimiques différents. Ils ne l'ont pas fait dans un seul laboratoire, mais dans douze laboratoires différents à travers le monde, en utilisant divers microscopes et équipements. L'objectif était de voir si ces données massives et désordonnées du monde réel pouvaient encore raconter une histoire claire sur la façon dont les produits chimiques affectent les cellules humaines.

Les chercheurs se sont concentrés sur un type spécifique de cellule cancéreuse osseuse humaine, connue sous le nom d'U2OS, qui est un modèle standard pour ce genre d'études. Ils ont traité ces cellules avec 115 796 composés uniques, principalement à une concentration de 10 micromolaires, et ont pris des photographies haute résolution des cellules après 48 heures. Au total, le projet a généré plus de 43 millions d'images, qui ont ensuite été analysées par un logiciel informatique pour extraire un « profil » pour chaque cellule. Ce profil est une liste de milliers de nombres décrivant l'apparence de la cellule. L'équipe a combiné les données de tous les douze sites en une base de données unique et unifiée contenant plus de 1,5 milliard de profils cellulaires individuels. Cet ensemble de données massif est désormais disponible pour tout scientifique, agissant comme une carte de référence pour comprendre comment les produits chimiques modifient le comportement cellulaire.

L'une des questions les plus importantes posées par l'équipe était de savoir si les données provenant de douze laboratoires différents pouvaient être fiables pour fonctionner ensemble. Comme chaque laboratoire utilisait des microscopes différents et employait un personnel différent, il existait un risque que les différences d'équipement étouffent le signal biologique réel. Les chercheurs ont découvert que malgré ces variations techniques, les signaux biologiques restaient forts. Environ 15 % des composés testés présentaient un changement clair et mesurable dans l'apparence des cellules, ce qui signifie qu'ils étaient biologiquement actifs. Bien que le signal soit légèrement plus faible lors de la comparaison des résultats entre différents laboratoires par rapport aux résultats au sein d'un même laboratoire, la différence était suffisamment petite pour que les données restent utiles. Cela a prouvé qu'un réseau mondial de laboratoires peut combiner avec succès son travail pour créer une ressource unique et puissante sans perdre la capacité de détecter de réels effets biologiques.

La puissance de cette bibliothèque réside dans sa capacité à révéler des connexions cachées. Les chercheurs ont découvert que les produits chimiques qui partagent la même cible biologique ou le même mécanisme d'action ont tendance à produire des portraits cellulaires très similaires. Si deux médicaments différents sont conçus pour bloquer la même protéine, les cellules qu'ils traitent se ressembleront sous le microscope, même si les médicaments paraissent chimiquement très différents. Ce principe de « culpabilité par association » permet aux scientifiques de prendre un nouveau composé inconnu et de comparer son portrait cellulaire aux millions d'autres dans la base de données. Si le composé inconnu ressemble à un groupe de médicaments connus ciblant une protéine spécifique, il est fort probable que le nouveau composé fonctionne de la même manière. L'étude a montré que cette méthode est très précise ; les composés ayant la même cible connue ont été trouvés voisins dans les données bien plus souvent que cela ne serait arrivé par hasard.

L'équipe a également utilisé les données pour explorer la relation entre la structure d'un produit chimique et son effet sur la cellule. Ils ont découvert que, bien que les produits chimiques ayant des formes similaires produisent souvent des changements cellulaires similaires, ce n'est pas toujours le cas. Certains produits chimiques qui semblent presque identiques structurellement peuvent avoir des effets totalement différents sur la cellule, un phénomène connu sous le nom de « falaise d'activité » (activity cliff). Inversement, certains produits chimiques aux structures très différentes peuvent produire le même résultat cellulaire. En cartographiant ces relations, les chercheurs ont créé un outil qui peut aider les développeurs de médicaments à repérer ces falaises et à éviter les produits chimiques qui pourraient causer des effets secondaires indésirables. Ils ont également constaté que certaines propriétés physiques d'un produit chimique, comme sa capacité à se dissoudre dans les graisses, le rendent plus susceptible de provoquer un changement visible dans la cellule, mais ces propriétés ne prédisent pas toujours si ce changement sera constant ou spécifique.

Pour prouver la valeur pratique de cette bibliothèque, les chercheurs l'ont testée avec un défi du monde réel. Ils ont pris un petit ensemble de nouveaux composés, connus pour cibler un récepteur spécifique impliqué dans le métabolisme, et les ont traités sur un autre type de cellule de cancer de la vessie. Ils ont ensuite demandé à la base de données de trouver des correspondances pour ces nouveaux composés sans dire à l'ordinateur de quels composés il s'agissait. Le système a identifié avec succès que ces nouveaux composés produisaient un portrait cellulaire similaire à celui des médicaments connus qui arrêtent la division cellulaire. Des expériences supplémentaires ont confirmé que ces nouveaux composés provoquaient effectivement l'arrêt de la division des cellules et les faisaient entrer dans un état de vieillissement, tout comme les médicaments connus. Cela a démontré qu'un chercheur pourrait utiliser cette bibliothèque publique pour comprendre comment un nouveau médicament fonctionne, même s'il ne possède que quelques échantillons et utilise un type de cellule différent de celui utilisé pour construire la bibliothèque.

Le projet a également mis en évidence les limites de ce que ce type de données peut faire. Bien que les portraits cellulaires soient excellents pour prédire comment un médicament pourrait affecter la forme d'une cellule ou ses cibles immédiates, ils n'étaient pas bons pour prédire comment un médicament affecterait un corps humain entier, comme causer des dommages au foie ou des problèmes cardiaques. C'est parce que les cellules de test sont cultivées dans une boîte et manquent des systèmes complexes d'un organisme vivant, comme la capacité du foie à traiter les médicaments. Les chercheurs ont noté que pour prédire ces effets plus larges, les études futures devraient utiliser différents types de cellules qui imitent mieux les organes humains.

En fin de compte, ce travail établit une nouvelle norme pour la manière dont les données biologiques sont partagées et utilisées. En réunissant les efforts de douze laboratoires et plus de 115 000 composés, le consortium a créé une ressource publique aussi riche et détaillée que les bases de données génomiques utilisées pour cartographier l'ADN humain. Cela permet aux scientifiques de poser des questions sur le comportement chimique qui étaient auparavant impossibles à poser, transformant la complexité visuelle d'une cellule en une carte navigable pour la découverte de médicaments. Les données sont librement disponibles, invitant la communauté scientifique mondiale à les explorer, à trouver de nouvelles connexions et à accélérer le développement de médicaments pour les maladies qui n'ont actuellement aucun remède.