JUMP Cell Painting chemical dataset: Morphological map of 115,796 compounds in human cells
El Consorcio JUMP-Cell Painting ha publicado un conjunto de datos públicos exhaustivo que contiene perfiles morfológicos de 115.796 compuestos a través de 1.530 millones de células individuales, estableciendo un recurso de referencia robusto y reproducible que acelera el descubrimiento de fármacos al llevar el perfilado basado en imágenes a la escala y utilidad de la genómica.
Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Esta es una explicación generada por IA de un preprint que no ha sido revisado por pares. No es consejo médico. No tome decisiones de salud basándose en este contenido. Leer descargo de responsabilidad completo
En la búsqueda de nuevos medicamentos, los científicos a menudo se enfrentan a un problema de escala. Deben probar miles de compuestos químicos para ver cuáles podrían cambiar una célula de una manera beneficiosa, como detener una enfermedad o matar un cáncer. Durante décadas, la forma más común de hacer esto fue buscar una reacción única y específica, como comprobar si un fármaco bloquea una proteína en particular. Pero las células son complejas, y un medicamento que funciona a menudo cambia muchas cosas a la vez. Para comprender estos cambios, los investigadores desarrollaron un método llamado "Cell Painting" (pintura celular). En lugar de buscar solo una cosa, esta técnica tiñe una célula con seis colorantes diferentes, cada uno de los cuales resalta una parte específica de la maquinaria interna de la célula, como el núcleo, las fábricas de energía o el esqueleto. Al tomar una fotografía de estas partes brillantes, los científicos pueden ver la forma y la textura general de la célula. Si un producto químico cambia la salud de la célula, la foto se verá diferente. Este método produce un retrato detallado del estado de la célula, capturando miles de detalles diminutos que una sola prueba podría pasar por alto.
Durante mucho tiempo, estos retratos estuvieron dispersos en diferentes laboratorios, lo que dificultaba la comparación de resultados o la creación de una gran biblioteca de conocimiento. Un nuevo proyecto ha resuelto esto creando la biblioteca pública de retratos celulares más grande jamás ensamblada. El Consorcio JUMP Cell Painting, una asociación de dieciocho organizaciones que incluye importantes empresas farmacéuticas e institutos de investigación, trabajó conjuntamente para probar más de 115.000 compuestos químicos diferentes. Lo hicieron no en un solo laboratorio, sino en doce laboratorios diferentes alrededor del mundo, utilizando diversos microscopios y equipos. El objetivo era ver si estos datos masivos y desordenados del mundo real aún podían contar una historia clara sobre cómo los productos químicos afectan a las células humanas.
Los investigadores se centraron en un tipo específico de célula de cáncer de hueso humano, conocida como U2OS, que es un modelo estándar para este tipo de estudios. Trataron estas células con 115.796 compuestos únicos, la mayoría a una concentración de 10 micromolares, y tomaron fotografías de alta resolución de las células después de 48 horas. En total, el proyecto generó más de 43 millones de imágenes, que luego fueron analizadas por un software informático para extraer un "perfil" para cada célula. Este perfil es una lista de miles de números que describen la apariencia de la célula. El equipo combinó los datos de los doce sitios en una base de datos única y unificada que contiene más de 1.500 millones de perfiles de células individuales. Este enorme conjunto de datos está ahora disponible para que cualquier científico lo utilice, actuando como un mapa de referencia de cómo los productos químicos camban el comportamiento celular.
Una de las preguntas más importantes que el equipo se hizo fue si los datos de doce laboratorios diferentes podían confiarse para trabajar juntos. Dado que cada laboratorio utilizaba microscopios diferentes y tenía personal distinto, existía el riesgo de que las diferencias en el equipo ahogaran las señales biológicas reales. Los investigadores descubrieron que, a pesar de estas variaciones técnicas, las señales biológicas seguían siendo fuertes. Alrededor del 15 por ciento de los compuestos probados mostraron un cambio claro y mensurable en la apariencia de las células, lo que significa que eran biológicamente activos. Aunque la señal era ligeramente más débil al comparar los resultados entre diferentes laboratorios en comparación con los resultados dentro de un solo laboratorio, la diferencia era lo suficientemente pequeña como para que los datos siguieran siendo útiles. Esto demostró que una red global de laboratorios puede combinar con éxito su trabajo para crear un recurso único y poderoso sin perder la capacidad de detectar efectos biológicos reales.
El poder de esta biblioteca reside en su capacidad para revelar conexiones ocultas. Los investigadores descubrieron que los productos químicos que comparten el mismo objetivo biológico o mecanismo de acción tienden a producir retratos celulares muy similares. Si dos fármacos diferentes están diseñados para bloquear la misma proteína, las células que tratan se verán similares bajo el microscopio, incluso si los fármacos se ven completamente diferentes químicamente. Este principio de "culpabilidad por asociación" permite a los científicos tomar un nuevo compuesto desconocido y compararlo con los millones de otros en la base de datos. Si el compuesto desconocido se parece a un grupo de fármacos conocidos que atacan una proteína específica, es muy probable que el nuevo compuesto funcione de la misma manera. El estudio demostró que este método es altamente preciso; los compuestos con el mismo objetivo conocido se encontraron como vecinos en los datos con mucha más frecuencia de lo que ocurriría por azar.
El equipo también utilizó los datos para explorar la relación entre la estructura de un producto químico y su efecto en la célula. Descubrieron que, si bien los productos químicos con formas similares a menudo producen cambios celulares similares, esto no siempre es cierto. Algunos productos químicos que parecen casi idénticos estructuralmente pueden tener efectos completamente diferentes en la célula, un fenómeno conocido como "acantilato de actividad" (activity cliff). Por el contrario, algunos productos químicos con estructuras muy diferentes pueden producir el mismo resultado celular. Al mapear estas relaciones, los investigadores crearon una herramienta que puede ayudar a los desarrolladores de fármacos a detectar estos acantilatos y evitar productos químicos que puedan causar efectos secundarios no deseados. También descubrieron que ciertas propiedades físicas de un producto químico, como su capacidad para disolverse en grasa, lo hacen más propenso a causar un cambio visible en la célula, pero estas propiedades no siempre predicen si ese cambio será consistente o específico.
Para demostrar el valor práctico de esta biblioteca, los investigadores la probaron con un desafío del mundo real. Tomaron un pequeño conjunto de nuevos compuestos, conocidos por atacar un receptor específico involucrado en el metabolismo, y trataron con ellos un tipo diferente de célula de cáncer de vejiga. Luego, le pidieron a la base de datos que encontrara coincidencias para estos nuevos compuestos sin decirle a la computadora qué eran los compuestos. El sistema identificó con éxito que estos nuevos compuestos producían un retrato celular similar al de los fármacos conocidos que detienen la división celular. Experimentos posteriores confirmaron que estos nuevos compuestos efectivamente causaban que las células dejaran de dividirse y entraran en un estado de envejecimiento, al igual que los fármacos conocidos. Esto demostró que un investigador podría utilizar esta biblioteca pública para averiguar cómo funciona un nuevo fármaco, incluso si solo tiene unas pocas muestras y utiliza un tipo de célula diferente al utilizado para construir la biblioteca.
El proyecto también destacó los límites de lo que este tipo de datos puede hacer. Si bien los retratos celulares eran excelentes para predecir cómo un fármaco podría afectar la forma de una célula o sus objetivos inmediatos, no eran buenos para predecir cómo un fármaco afectaría a todo un cuerpo humano, como causar daño hepático o problemas cardíacos. Esto se debe a que las células de prueba se cultivan en una placa y carecen de los sistemas complejos de un organismo vivo, como la capacidad del hígado para procesar fármacos. Los investigadores señalaron que, para predecir estos efectos más amplios, los estudios futuros tendrían que utilizar diferentes tipos de células que imiten mejor a los órganos humanos.
En última instancia, este trabajo establece un nuevo estándar para cómo se comparten y utilizan los datos biológicos. Al reunir los esfuerzos de doce laboratorios y más de 115.000 compuestos, el consorcio ha creado un recurso público que es tan rico y detallado como las bases de datos genómicas utilizadas para mapear el ADN humano. Permite a los científicos hacer preguntas sobre el comportamiento químico que antes eran imposibles de responder, convirtiendo la complejidad visual de una célula en un mapa navegable para el descubrimiento de fármacos. Los datos están disponibles gratuitamente, invitando a la comunidad científica mundial a explorarlos, encontrar nuevas conexiones y acelerar el desarrollo de medicamentos para enfermedades que actualmente no tienen cura.
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