Modifications in cell-free tumour DNA following intra-tumoural bromelain and N- acetylcysteine in pseudomyxoma peritonei: a post-hoc analysis of the BromAc trial
Questa analisi post-hoc del trial BromAc dimostra che l'amministrazione intratumorale di bromelina e N-acetilcisteina nei pazienti con pseudomixoma peritonei porta a una riduzione misurabile delle frazioni alleliche mutate di KRAS/GNAS, la quale correla con la risposta radiologica del tumore e suggerisce una potenziale utilità come indicatore molecolare per il monitoraggio del trattamento.
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All'interno del corpo umano, alcuni tumori crescono lentamente e silenziosamente, riempiendo la cavità addominale con una sostanza densa e gelatinosa chiamata mucina, invece di formare un ammasso solido. Questa condizione, nota come pseudomixoma peritonei, è rara e difficile da trattare. Sebbene i chirurghi riescano spesso a rimuovere la massa della malattia, il materiale gelatinoso ritorna frequentemente e i comuni farmaci chemioterapici di solito non riescono a raggiungere o a uccidere le cellule nascoste al suo interno. Poiché le cellule tumorali sono intrappolate all'interno di questo muco denso, i medici cercano modi per rompere la barriera e rimpicciolire il tumore dall'interno verso l'esterno. Un approccio promettente prevede l'iniezione di una miscela di due sostanze direttamente nella massa tumorale per liquefare il muco, permettendone il drenaggio e riducendo la pressione sugli organi del paziente.
Un team di ricercatori ha recentemente indagato se questo trattamento di liquefazione alteri anche il corredo genetico delle cellule tumorali stesse. Si sono concentrati su due geni specifici, KRAS e GNAS, che sono noti per essere mutati, o alterati, in molti casi di questa malattia. Queste mutazioni agiscono come un interruttore "on" permanente per il cancro, guidandone la crescita. Gli scienziati volevano sapere se il trattamento, che utilizza un enzima derivato dall'ananas chiamato bromelina e un composto chiamato N-acetilcisteina, potesse non solo rimpicciolire il tumore visibile, ma anche ridurre la quantità di questi geni mutati che circolano nel muco. Se il trattamento funziona, il numero di questi errori genetici dovrebbe diminuire, offrendo un nuovo modo per misurare il successo oltre la semplice osservazione delle scansioni.
Per trovare la risposta, i ricercatori hanno studiato pazienti che avevano ricevuto questa terapia di iniezione diretta. Hanno raccolto campioni del muco denso dai tumori dei pazienti prima dell'inizio del trattamento e nuovamente dopo che le iniezioni erano state somministrate. Utilizzando un metodo altamente sensibile che conta le singole molecole di DNA, hanno misurato quanta parte dei geni mutati KRAS e GNAS fosse presente in ogni campione. Hanno anche esaminato un gruppo separato di pazienti che si erano sottoposti a intervento chirurgico per vedere quanto fossero comuni queste mutazioni in primo luogo. I risultati hanno confermato che questi errori genetici sono molto comuni in questo tipo di cancro, apparendo nella stragrande maggioranza dei campioni testati.
Quando il team ha analizzato i pazienti che avevano ricevuto il trattamento con iniezione, ha riscontrato un modello chiaro. Nella maggior parte delle masse tumorali trattate, la quantità di geni mutati KRAS e GNAS è diminuita significativamente dopo la terapia. Questa riduzione si è verificata in più di quattro masse tumorali su cinque esaminate. I ricercatori hanno confrontato questo cambiamento genetico con i cambiamenti fisici osservati nelle scansioni mediche. Hanno scoperto che quando le mutazioni genetiche diminuivano, anche il volume del tumore solitamente diminuiva. Nello specifico, se la quantità del gene mutato scendeva, c'era una forte probabilità che il tumore si fosse rimpicciolito nella scansione, sia a un mese che a un anno dal trattamento.
Lo studio suggerisce che misurare questi cambiamenti genetici nel muco possa servire come un sistema di allerta precoce affidabile per i medici. Invece di aspettare mesi per vedere se un tumore si sta rimpicciolendo in una scansione, una semplice diminuzione dei geni mutati potrebbe indicare che il trattamento sta funzionando molto prima. Sebbene i ricercatori avvertono che il loro gruppo di pazienti era piccolo e che sono necessari ulteriori studi per confermare questi risultati, la connessione tra il calo genetico e il rimpicciolimento fisico era costante. Questo lavoro offre una nuova prospettiva su come monitorare i tumori difficili da trattare, mostrando che la rottura della struttura fisica del tumore può anche ridurre il suo carico genetico, aprendo potenzialmente la strada a migliori strategie terapeutiche in futuro.
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