Monoclonal antibody dispensing during and around pregnancy: a descriptive analysis using electronic health records in Italy

イタリアの電子健康記録を用いた 2012 年から 2024 年までの大規模な記述分析により、妊娠中の自己免疫疾患に対するモノクローナル抗体の処方率が 60 倍以上に増加し、時間経過とともに妊娠中の薬剤中止率が減少したことが示された。

要約

この研究論文は、イタリアのロンバルディア州で、**「妊娠中やその前後に、自己免疫疾患（免疫が自分の体を攻撃してしまう病気）の治療薬として使われる『モノクローナル抗体（mAb）』という特別な薬が、どのように処方されてきたか」**を調査したものです。

難しい専門用語を避け、わかりやすい例え話を使って解説します。

🏥 物語の舞台：巨大な病院の記録帳

この研究は、イタリアのロンバルディア州という、人口約 1000 万人の地域にある「巨大な電子記録帳（医療データ）」を調べました。
対象は、14 歳から 49 歳までの女性すべて（約 300 万人）と、その中で妊娠した約 86 万人です。
期間は2012 年から 2024 年まで。12 年間の「薬の処方履歴」をひもといたのです。

🔍 何が調べられたのか？（3 つの大きな発見）

1. 薬を使う人が「爆発的に増えた」

• 昔（2012 年）： 妊娠中の女性がこの薬をもらうことは、10 万人に 4 人くらいしかいませんでした。まるで「幻の薬」のような存在でした。
• 今（2024 年）： 2024 年には、1000 人に 2.7 人まで増えました。
• イメージ： 12 年前は「雪の降る夜に花が咲く」ようなレアな現象でしたが、今は「春の訪れ」のように一般的になってきました。これは、自己免疫疾患の患者さんが増えたことと、この薬がより広く使われるようになったためです。

2. 妊娠中は「薬を止める」か「続ける」かのジレンマ

この薬は、胎盤を通って赤ちゃんの体内に入ってしまう性質があります。そのため、昔の医師たちは「赤ちゃんの免疫系に影響するかもしれない」と考え、妊娠の中期（2 番目の trimester）以降は薬を止めるようアドバイスすることが多かったのです。

• 結果： 調査によると、妊娠前の薬を続けていた人の約半分（53%）は、妊娠中か妊娠前に薬を止めていました。
• タイミング： 薬を止めるのは、妊娠中期（お腹が大きくなり始める頃）が最も多かったようです。
• 変化： しかし、年を追うごとに「薬を止めずに使い続ける」人が増えています。これは、安全性に関する新しいデータが出てきて、「病気をコントロールする方が赤ちゃんにとって良い」という考え方が広まったためです。

3. 「薬の乗り換え」はほとんどない

妊娠中に、A 薬から B 薬に乗り換える人は、100 人に 3 人しかいませんでした。

• イメージ： 妊娠という「大きな航海」に出る際、船長（医師）と乗組員（患者）は、一度決めた船（薬）を途中で変えるよりも、その船を安全に操縦し続けるか、あるいは港（出産）まで着くまで船を降りる（薬を止める）かのどちらかを選ぶ傾向があるようです。

🌟 注目すべき「特別な薬」

この研究で特に目立ったのは、**「セロリズマブ・ペゴル（Certolizumab pegol）」**という薬です。

• なぜ特別？ この薬は、胎盤を通過しにくい「特殊な設計」になっています。
• 結果： この薬を使っている人は、妊娠中も薬を止めずに使い続ける傾向が最も高かったです。まるで「赤ちゃんに優しい設計」の薬だから、医師も安心して処方できるようです。

📊 なぜ薬を止めたり止めなかったりするの？

調査では、以下のような傾向が見つかりました。

• 止める傾向： 不妊治療（人工授精など）で妊娠した人は、少し薬を止める確率が高かったようです（「赤ちゃんを授かるために慎重になりすぎている」のかもしれません）。
• 止めない傾向： 過去に流産の経験がある人や、自己免疫疾患の診断がはっきりしている人は、薬を止めずに使い続ける傾向がありました。「病気が再発して妊娠に悪影響が出るのが怖い」という思いが強く働いているようです。
• 関係ないこと： 母親の年齢、学歴、職業などは、薬を止めるかどうかにはあまり関係なかったようです。

💡 結論：何が言いたいのか？

この研究は、**「妊娠中の薬の使い方が、時代とともに大きく変わってきた」**ことを示しています。

• 昔： 「赤ちゃんを守るために、とにかく薬を止めよう」
• 今： 「病気をコントロールして健康なママでいることこそが、赤ちゃんを守る。特に安全性が確認された薬は、妊娠中も使い続けよう」

という考え方にシフトしています。

🚀 今後の課題

薬を使う人は増え、止めなくなる人も増えましたが、**「この薬を妊娠中に使い続けたことで、赤ちゃんやママにどんな影響があったのか」**という、より詳しいデータはまだ不足しています。
特に、新しい薬や、あまり使われていない薬については、さらに研究が必要です。

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一言でまとめると：
「妊娠中の自己免疫疾患治療薬は、昔は『止めるのが当たり前』でしたが、今は『病気をコントロールして使い続ける』ことが増えています。特に赤ちゃんに優しい薬は、妊娠中も安心して使われるようになりつつあります。ただし、赤ちゃんへの長期的な影響については、まだもっと調べる必要があります。」

技術概要

この論文は、イタリアのロンバルディア州における 2012 年から 2024 年までの電子健康記録（EHR）データを用いて、妊娠中および妊娠前後の自己免疫疾患に対するモノクローナル抗体（mAb）の処方動向を記述した研究です。以下に、問題提起、方法論、主要な貢献、結果、および意義について技術的に詳細に要約します。

1. 問題提起 (Problem)

• 背景: 欧州では自己免疫疾患が女性人口の 7〜13% に影響しており、生殖年齢の間に診断されることが多い。高所得国では、中等度から重度の自己免疫疾患の管理にモノクローナル抗体（mAb）がますます一般的になっている。
• 課題: 多くの mAb は免疫グロブリン G（IgG）構造を持つため、第 2 三半期以降に胎盤を通過し、胎児の受動免疫に影響を与える可能性がある。このため、従来の臨床ガイドラインは妊娠中の治療中止を推奨する傾向にあった。
• ギャップ: 近年、TNF 阻害剤などの安全性データが蓄積され、ガイドラインが更新されている（疾患の活動性を管理するために妊娠中も継続するよう推奨するケースが増加）。しかし、特定の mAb に関する妊娠中の処方パターン、特に人口規模での時間的推移（セクラー・トレンド）や、妊娠前後の処方の継続・中止・切り替えの動態を記述した研究は限られていた。

2. 方法論 (Methodology)

• データソース: イタリアのロンバルディア州（人口約 1,000 万人）の電子健康記録データ。2012 年 1 月 1 日から 2024 年 12 月 31 日までの期間を対象とした。
• 対象集団:
  • 対象 1: 14〜49 歳のすべての生殖年齢女性（N=3,049,175 人）。
  • 対象 2: 同一期間中のすべての妊娠（N=859,699 回）。
  • 対象 3: 妊娠前 1 年〜妊娠前 90 日間に mAb を処方された「既存ユーザー」の妊娠（N=722 回）。
• 曝露の定義: 自己免疫疾患（炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症など）の治療に使用される 23 種類の mAb の処方記録。処方開始日と期間に基づき、妊娠前の 1 年、妊娠中（各三半期）、妊娠後の 1 年という期間を定義し、重なりを特定した。
• 統計解析:
  • 時間的トレンドの記述：生殖年齢女性および妊娠中の mAb 処方の有病率を年次で算出。
  • 処方の軌跡分析：妊娠前後の各期間における処方の継続、中止、切り替え、再開のパターンを分析。
  • 中止の要因分析：ロジスティック回帰分析を用いて、母体要因（年齢、出身国、教育、ART 使用など）や薬剤特性が中止に与える影響を評価。

3. 主要な貢献 (Key Contributions)

• 大規模な人口ベースのデータ: これまで小規模なコホートや特定の疾患に限定された研究が多かったが、本研究は 300 万人以上の女性と 85 万回以上の妊娠を含む大規模なデータセットを用いている。
• 包括的な時系列分析: 2012 年から 2024 年までの 12 年間にわたる mAb 処方の時間的推移を初めて詳細に記述した。
• 処方の動態の解明: 妊娠中の「中止」「継続」「切り替え」「再開」の具体的な頻度とタイミングを明らかにし、特に「切り替え」の頻度が極めて低いことを示した。
• ガイドラインと実臨床の乖差の可視化: 安全性データの蓄積に伴うガイドラインの変化が、実際の処方行動（中止率の低下、特定の薬剤の継続率の上昇）にどのように反映されているかを定量的に示した。

4. 結果 (Results)

• 処方率の劇的な増加:
  • 生殖年齢女性における mAb 処方の有病率は、2012 年の 0.049% から 2024 年の 0.40% へと増加。
  • 妊娠中の処方率は、2012 年の 0.0041% から 2024 年の 0.27% へと60 倍以上増加した。
• 妊娠中の処方の推移:
  • 妊娠全体を通じて処方率は減少する傾向にあった（妊娠前 0.080% → 第 3 三半期 0.051%）。
  • しかし、近年（2021-2024 年）では、妊娠中を通じて処方が継続されるケースが増加している。
• 主要な薬剤:
  • 妊娠中、最も処方された薬剤はセツリズマブ・ペゴル（2024 年：0.095%）であり、次いでアダリムマブ、ナタリズマブが続いた。
  • セツリズマブ・ペゴルは胎盤通過が少ない構造のため、妊娠中の継続率が最も高かった（既存ユーザーの 65.3% が全期間継続）。
• 中止と切り替え:
  • 既存ユーザー（妊娠前に処方されていた女性）の**53.3%**が妊娠前または妊娠中に中止した。
  • 中止のタイミングは第 2 三半期（37.7%）と第 3 三半期（27.5%）が最も多かった。
  • 妊娠中の薬剤切り替えは極めて稀（3.3%）であった。
  • 中止した女性の約半数（55.8%）は出産後 1 年以内に治療を再開した。
• 中止に関連する要因:
  • 社会人口統計学的要因（年齢、教育、出身国など）は中止と有意な関連を示さなかった。
  • ART（生殖補助医療）使用は中止のオッズ比を高める傾向（OR=1.92）があった。
  • 既往の自己免疫疾患診断や流産歴は、中止のオッズ比を低下させる傾向（OR<1）があった。
  • 薬剤別では、アダリムマブと比較して、セツリズマブ・ペゴルや複数の薬剤を使用している群は中止率が低く、セキヌマブやウステキヌマブは中止率が高かった。

5. 意義 (Significance)

• 臨床的実践の変化の反映: 妊娠中の mAb 処方の増加と中止率の低下は、欧州リウマチ学会（EULAR）や炎症性腸疾患学会（ECCO）などの最新ガイドラインが、特定の mAb（特にセツリズマブ・ペゴルや TNF 阻害剤）について、疾患の活動性を管理するために妊娠中も継続することを推奨するようになったことを反映している。
• 安全性データの重要性: 観察研究による安全性データの蓄積が、医師と患者の意思決定（中止から継続への転換）を後押ししていることが示唆された。
• 今後の課題: 妊娠中の mAb 使用の増加が、母体および胎児の転帰（特に新生児の免疫系への影響）にどのような影響を与えるか、さらに詳細な研究が必要である。特に、新規かつ使用頻度の低い mAb については、安全性データのさらなる蓄積が不可欠である。
• 政策への示唆: 医療システム全体での処方パターンの監視が、ガイドラインの更新と実際の臨床実践の整合性を保つ上で重要であることを示している。

この研究は、自己免疫疾患を持つ妊婦に対する治療アプローチが、安全性エビデンスの進展とともに急速に変化していることを実証的に示した重要な論文である。