Estimating the correlation between rates of change in longitudinal studies in presence of dropout

기술 요약: 종단적 연구에서 탈락(Dropout)이 발생할 때 변화율 간의 상관관계 추정

문제 정의
종단적 신경영상 및 바이오마커 연구에서 흔히 수행되는 목표는 두 가지 서로 다른 신호(예: 뇌 위축과 인지 저하)의 피험자별 변화율(기울기) 사이의 상관관계를 추정하는 것이다. 표준적인 접근 방식인 "기울기 우선(slopes-first)" 전략은 각 피험자에 대해 최소제곱법(OLS) 회귀를 적합시켜 개별 기울기 추정치를 얻은 다음, 이 추정치들의 피어슨 상관계수를 계산하는 방식이다.

저자들은 이 방식이 완전한 데이터(complete data) 하에서는 대비 기반 추정량(contrast-based estimator)과 대수적으로 동일하지만, 결측 데이터, 특히 독립적인 탈락(independent dropout)이 존재하는 경우에는 편향(bias)이 발생함을 입증한다. 핵심 문제는 기울기 우선 방식이 특정 결측 패턴을 가진 피험자들에 기초하여 두 신호 간의 교차 공분산(cross-covariance)에 이질적인 가중치를 암묵적으로 적용한다는 점이다. 만약 신호 간의 교차 공분산이 시간에 따라 일정하지 않다면, 이러한 데이터 의존적 가중치는 상관계수 추정치에 편향을 유도한다.

방법론
본 논문은 기울기 우선 추정량과 두 신호의 결합 분산-공분산 행렬 사이의 관계를 정식화한다. 저자들은 모든 시점에서의 결합 분산-공분산 행렬($\Sigma$)을 먼저 추정한 후, 측정 시점에 의해서만 결정되는 사전 정의된 가중치를 적용하여 상관관계를 도출하는 대안적인 "대비 기반(contrast-based)" 전략을 제안한다.

저자들은 두 가지 주요 추정 전략을 정의한다:

1. 전략 1 (기울기 우선): 가용 가능한 데이터 포인트를 사용하여 각 개인에 대한 피험자별 기울기를 OLS로 추정한 후, 이 기울기들의 상관관계를 계산한다.
2. 전략 2 (결합 공분산): 모든 시점에 걸쳐 두 신호의 결합 분산-공분산 행렬($\Sigma$)을 추정한 후, 측정 시간으로부터 유도된 가중치를 사용하여 상관관계를 계산한다.
   • 전략 2a: 완전한 데이터를 가진 대상자(complete-case analysis) 또는 쌍별 완전 관측치(pairwise complete observations)만을 사용하여 $\Sigma$를 추정한다.
   • 전략 2b: 제한 최대 우도법(REML)을 사용하는 선형 혼합 모델(LMM)을 통해 $\Sigma$를 추정하며, 불완전한 궤적을 포함한 모든 가용 데이터를 활용한다.

또한, 본 논문은 조건부 공분산 행렬을 도출함으로써 공변량(예: 기저치)을 조정한 부분 상관관계(partial correlations)를 추정하기 위해 이 방법들을 확장한다.

주요 결과
시뮬레이션 연구와 알츠하이머병 신경영상 이니셔티브(ADNI) 데이터를 이용한 실제 사례 연구를 통해 저자들은 다음과 같은 결과를 제시한다:

• 기울기 우선 방식의 편향: 교차 공분산이 시간에 따라 변하는 조건에서, 전략 1은 편향된 상관계수를 생성한다. 이러한 편향은 결측이 무작위로 발생하는 경우(Missing At Random, MAR) 탈락 메커니즘 하에서 더욱 심화된다. 비일정한 교차 공분산을 가진 시뮬레이션에서 전략 1은 0.059에서 0.165 사이의 편향을 보였으며, 실제 상관계수는 이와 크게 달랐다.
• 결합 공분산의 무편향성: 전략 2b(LMM 기반)는 모델 가정이 충족되는 한 MCAR(Missing Completely At Random) 및 MAR 조건 모두에서 편향되지 않는다. 전략 2a(쌍별/완전 사례 분석) 역시 일반적으로 무편향이지만, 전략 2b에 비해 분산이 높고(효율성이 낮음) 특히 현실적인 공분산 구조에서 그러하다.
• 효율성: 전략 2b는 불완서한 추적 관찰을 포함한 모든 대상자의 정보를 활용하므로, 전략 2a에 비해 경험적 표준 오차가 낮다.
• 실제 사례에 미치는 영향: 뇌 예측 연령 변화와 회백질 부피 변화 사이의 상관관계를 분석한 사례 연구에서, 서로 다른 전략들은 서로 다른 점 추정치와 신뢰 구간을 산출했다. 저자들은 이러한 차이가 상관관계의 강도와 유의성에 관한 과학적 결론을 바꿀 수 있을 만큼 충분히 크다고 언급했다.

의의 및 주장
본 논문은 탈락이 발생하는 종단적 연구에서 추정법의 선택이 매우 중요하다고 주장한다. 저자들은 데이터가 누락되어 있고 교차 공분산 구조가 복잡하거나 시간에 따라 변하는 경우, 연구자들이 표준적인 기울기 우선 방식에 의존해서는 안 된다고 강조한다.

이에 따라 저자들은 다음을 권고한다:

1. 결측 데이터 패턴을 검토할 것.
2. 변화율 사이의 상관관계를 무편향하게 추정하기 위해 결합 공분산 접근법(특히 선형 혼합 모델을 통한 전략 2b)을 활용할 것.
3. 기울기 우선 방식은 비일정한 교차 공분산과 탈락이 존재할 때 잘못된 과학적 결론을 초래할 수 있음을 인지할 것.

본 연구는 흔히 사용되는 관행에 나타나는 편향에 대해 수학적 근거를 제공하며, 생물 통계학자와 신경영상 연구자들에게 계산 가능하고 무편향적인 대안을 제시한다.