Estimating the correlation between rates of change in longitudinal studies in presence of dropout

技術要約：脱落を伴う縦断的研究における変化率間の相関推定

問題提起
縦断的な神経画像およびバイオマーカー研究において、共通の目的は、2つの異なる信号（例：脳萎縮と認知機能の低下）の被験者固有の変化率（傾き）間の相関を推定することである。標準的な手法は「スロープ・ファースト（傾き先行）」戦略と呼ばれ、各被験者に対して最小二乗法（OLS）回帰を当てはめて個別の傾きの推定値を得た後、これらの推定値のピアソン相関係数を算出するものである。

著者らは、このスロープ・ファーストの手法は、完全データ下ではコントラストに基づく推定量と代数的に等価であるが、欠測が存在する場合（具体的には独立した脱落がある場合）、偏り（バイアス）が生じることを示している。核心となる問題は、スロープ・ファースト法が、被験者ごとの欠測パターンに基づいた、2つの信号間の共分散に対する不均一な重みを暗黙的に適用してしまう点にある。もし信号間の共分散が時間とともに一定でない場合、これらのデータ依存的な重みが相関推定にバイアスをもたらす。

手法
本論文は、スロープ・ファースト推定量と信号の結合分散共分散行列との関係を定式化している。そして、コントラストを適用して相関を導出する前に、結合共分散行列を推定する代替的な「コントラストに基づく」戦略を提案している。

著者らは、2つの主要な推定戦略を定義している：

1. 戦略1（スロープト・ファースト）： 利用可能なデータポイントを用いて、各個人に対してOLSによる被験者固有の傾きを推定し、その後、これらの傾きの相関を計算する。
2. 戦略2（結合共分散）： 全ての時点における信号の結合分散共分散行列（$\Sigma$）を推定し、測定時刻のみから導出された既定の重みを用いて相関を計算する。
   • 戦略2a： 完全データを持つ被験者（完全ケース分析）またはペアワイズ完全な観測値のみを用いて$\Sigma$を推定する。
   • 戦略2b： 制限付き最大尤度法（REML）を用いた線形混合モデル（LMM）を用いて$\Sigma$を推定し、不完全な軌跡を含むすべての利用可能なデータを取り入れる。

さらに、著者らは、条件付き共分散行列を導出することで、共変量（ベースライン値など）を調整した偏相関を推定する方法についても拡張している。

主な結果
シミュレーション研究およびアルツハイマー病脳画像解析イニシアチブ（ADNI）データを用いた実世界のケーススタディを通じて、著者らは以下の知見を提示している：

• スロープ・ファーストにおけるバイアス： 信号間の共分散が時間とともに変化する条件下では、戦略1は相関の推定にバイアスを生じさせる。このバイアスは、Missing At Random（MAR：ランダムな欠測）の脱落メカニズムの下で増幅される。非定常な共分散構造を持つシミュレーションにおいて、戦略1は0.059から0.165の範囲のバイアスを示しており、真の相関はしばしばこれらとは有意に異なっていた。
• 結合共分散の不偏性： 戦略2b（LMMベース）は、モデルの仮定が満たされている限り、Missing Completely At Random（MCAR：完全にランダムな欠測）およびMARの両方の条件下で不偏である。戦略2a（ペアワイズ/完全ケース）は一般に不偏であるが、特に現実的な共分散構造においては、戦略2bと比較して分散が高くなる（効率が低くなる）。
• 効率性： 戦略2bは、不完全なフォローアップを持つ被験者を含むすべての被験者から情報を利用するため、戦略2aと比較して経験的標準誤差が低くなる。
• 実世界への影響： 脳の予測年齢変化と灰白質体積変化の相関を分析したケーススタディにおいて、異なる戦略を用いると、点推定値および信頼区間が異なる結果となった。著者らは、これらの差異が、関連性の強さや有意性に関する科学的な結論を左右するほどの影響を持ち得ることを指摘している。

意義および主張
本論文は、脱落を伴う縦断的研究において、推定量の選択が極めて重要であることを主張している。著者らは、データが欠測しており、かつ共分散構造が複雑または時変的な場合には、標準的なスロープ・ファーストのアプローチに依存すべきではないと論じている。

その上で、以下の事項を推奨している：

1. 欠測パターンを精査すること。
2. 不偏な変化率間の相関推定を確実にするために、結合共分散アプローチ（具体的には線形混合モデルによる戦略2b）を活用すること。
3. 非定常な共分散構造と脱落が存在する場合、スロープ・ファーストのアプローチが誤った科学的結論を導く可能性があることを認識すること。

本研究は、一般的な慣行におけるバイアスに対する数学的な正当化を提供すると同時に、生物統計学者や神経画像研究者に向けた、計算可能で不偏な代替案を提示している。