Estimating the correlation between rates of change in longitudinal studies in presence of dropout

Technisches Resümee: Schätzung der Korrelation zwischen Änderungsraten in Längsschnittstudien mit Dropout

Problemstellung
In longitudinalen Neuroimaging- und Biomarkerstudien ist ein häufiges Ziel die Schätzung der Korrelation zwischen subjekt-spezifischen Änderungsraten (Steigungen) zweier verschiedener Signale (z. B. Hirnatrophie und kognitiver Abbau). Der Standardansatz, bezeichnet als „Slopes-First“-Strategie, beinhaltet das Anwenden einer gewöhnlichen kleinsten Quadrate-Regression (OLS) für jeden Probanden, um individuelle Steigungsschätzungen zu erhalten, gefolgt von der Berechnung der Pearson-Korrelation dieser Schätzungen.

Obwohl der „Slopes-First“-Ansatz unter Bedingungen vollständiger Daten algebraisch äquivalent zu einem kontrastbasierten Schätzer ist, zeigen die Autoren, dass der „Slopes-First“-Ansatz bei Vorhandensein fehlender Daten, spezifisch bei unabhängigem Dropout, verzerrt ist. Das Kernproblem besteht darin, dass die „Slopes-First“-Methode implizit heterogene Gewichtungen auf die Kreuzkovarianz zwischen den beiden Signalen anwendet, basierend auf den spezifischen Fehlmustern der Probanden. Wenn die Kreuzkovarianz zwischen den Signalen nicht über die Zeit konstant ist, führen diese datenabhängigen Gewichtungen zu einer Verzerrung der Korrelationsschätzung.

Methodik
Die Arbeit formalisiert die Beziehung zwischen dem „Slales-First“-Schätzer und der gemeinsamen Varianz-Kovarianz-Matrix der Signale. Sie schlägt eine alternative „kontrastbasierte“ Strategie vor, die die gemeinsame Kovarianzmatrix vor der Anwendung des Kontrasts zur Ableitung der Korrelation schätzt.

Die Autoren definieren zwei primäre Schätzstrategien:

1. Strategie 1 (Slopes-First): Schätzung der subjekt-spezifischen Steigungen mittels OLS für jeden einzelnen Probanden unter Verwendung der jeweils verfügbaren Datenpunkte, gefolgt von der Berechnung der Korrelation dieser Steigungen.
2. Strategie 2 (Gemeinsame Kovarianz): Schätzung der gemeinsamen Varianz-Kovarianz-Matrix ($\Sigma$) der Signale über alle Zeitpunkte hinweg, gefolgt von der Berechnung der Korrelation unter Verwendung vordefinierter Gewichte, die ausschließlich aus den Messzeitpunkten abgeleitet sind.
   • Strategie 2a: Schätzt $\Sigma$ unter Verwendung nur der Probanden mit vollständigen Daten (Complete-Case-Analyse) oder paarweise vollständigen Beobachtungen.
   • Strategie 2b: Schätzt $\Sigma$ unter Verwendung eines linearen gemischten Modells (LMM) mit eingeschränkter Maximum-Likelihood-Schätzung (REML), welches alle verfügbaren Daten einschließt, einschließlich unvollständiger Trajektorien.

Die Arbeit erweitert diese Methoden ferner auf die Schätzung partieller Korrelationen (unter Berücksichtigung von Kovariaten wie Ausgangswerten), indem bedingte Kovarianzmatrizen abgeleitet werden.

Zentrale Ergebnisse
Durch Simulationsstudien und eine reale Fallstudie unter Verwendung von Daten der Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) präsentieren die Autoren folgende Erkenntnisse:

• Verzerrung durch Slopes-First: Unter Bedingungen, in denen die Kreuzkovarianz zwischen Signalen über die Zeit variiert, liefert Strategie 1 verzerrte Korrelationsschätzungen. Die Verzerrung wird unter Missing-At-Random (MAR)-Dropout-Mechanismen verstärkt. In Simulationen mit nicht-konstanter Kreuzkovarianz zeigte Strategie 1 Verzerrungen im Bereich von 0,059 bis 0,165, während die wahre Korrelation oft signifikant davon abwich.
• Unverzerrtheit der gemeinsamen Kovarianz: Strategie 2b (LMM-basiert) bleibt sowohl unter Missing-Completely-At-Random (MCAR) als auch unter Missing-At-Random (MAR) Bedingungen unverzerrt, sofern die Modellannahmen erfüllt sind. Strategie 2a (paarweise/Complete-Case) ist im Allgemeinen unverzerrt, leidet jedoch unter einer höheren Varianz (geringerer Effizienz) im Vergleich zu Strategie 2b, insbesondere bei realistischen Kovarianzstrukturen.
• Effizienz: Strategie 2b nutzt Informationen aus allen Probanden, einschließlich derer mit unvollständigem Follow-up, was zu niedrigeren empirischen Standardfehlern im Vergleich zu Strategie 2a führt.
• Auswirkungen in der Praxis: In der Fallstudie zur Analyse der Korrelation zwischen der vorhergesagten Hirnaltersänderung und der Änderung des grauen Substanzvolumens lieferten die verschiedenen Strategien unterschiedliche Punktschätzungen und Konfidenzintervalle. Die Autoren stellen fest, dass diese Unterschiede ausreichen könnten, um zu unterschiedlichen wissenschaftlichen Schlussfolgerungen hinsichtlich der Stärke und Signifikanz des Zusammenhangs zu führen.

Bedeutung und Ansprüche
Das Paper behauptet, dass die Wahl des Schätzers in Längsschnittstudien mit Dropout entscheidend ist. Die Autoren argumentieren, dass Forscher sich nicht auf den Standard-„Slopes-First“-Ansatz verlassen sollten, wenn Daten fehlen und die Kreuzkovarianzstruktur komplex oder zeitvariabel ist.

Stattdessen empfehlen sie:

1. Die Untersuchung des Fehlermusters (Missing Data Pattern).
2. Die Nutzung des Ansatzes der gemeinsamen Kovarianz (speziell Strategie 2b via linearer gemischter Modelle), um eine unverzerrte Schätzung der Korrelation zwischen Änderungsraten zu gewährleisten.
3. Die Anerkennung der Tatsache, dass der „Slopes-First“-Ansatz in Gegenwart von nicht-konstanter Kreuzkovarianz und Dropout zu fehlerhaften wissenschaftlichen Schlussfolgerungen führen kann.

Die Arbeit liefert eine formale mathematische Rechtfertigung für die Verzerrung gängiger Praktiken und bietet eine rechnerisch handhabbare, unverzerrte Alternative für Biostatistiker und Neuroimaging-Forscher.