Estimating the correlation between rates of change in longitudinal studies in presence of dropout

技术摘要：估算纵向研究中变化率之间的相关性（存在失访情况）

问题陈述
在纵向神经影像学和生物标志物研究中，一个常见目标是估算两个不同信号（例如，大脑萎缩与认知能力下降）之间受试者特异性变化率（斜率）的相关性。标准方法被称为“先求斜率”（slopes-first）策略，即通过对每个受试者进行普通最小二乘（OLS）回归来获得个体斜率估计值，随后计算这些估计值的皮尔逊相关系数。

尽管在数据完整的情况下，该方法在代数上等同于基于对比（contrast-based）的估计量，但作者证明，在存在缺失数据（特别是独立失访）时，先求斜率的方法会产生偏差。核心问题在于，先求斜率的方法会对两个信号之间的协方差进行基于特定受试者缺失数据模式的异质性加权。如果信号之间的跨协方差随时间变化，这些依赖于数据的权重就会引入偏差。

方法论
本文形式化了先求斜率估计量与信号联合方差-协方差矩阵之间的关系。作者提出了一种替代的“基于对比”策略，即在应用对比推导相关性之前，先估算联合协方差矩阵。

作者定义了两种主要的估计策略：

1. 策略 1（先求斜率）： 通过对每个个体利用其可用数据点进行 OLS 回归，估算受试者特异性斜率，然后计算这些斜率的相关性。
2. 策略 2（联合协方差）： 估算所有时间点上信号的联合方差-协方差矩阵 ($\Sigma$)，然后使用仅由测量时间推导出的预定义权重计算相关性。
   • 策略 2a： 仅使用完整数据（完整病例分析）或成对完整观测值的受试者来估算 $\Sigma$。
   • 策略 2b： 使用带有限制最大似然估计（REML）的线性混合模型（LMM）来估算 $\Sigma$，从而纳入所有可用数据，包括不完整的轨迹。

论文进一步扩展了这些方法，通过推导条件协方差矩阵来估算偏相关（以调整协变量，如基线值）。

关键结果
通过模拟研究以及使用阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据的真实案例研究，作者提出了以下发现：

• 先求斜率的偏差： 在跨协方差随时间变化的条件下，策略 1 会产生有偏的估计。在缺失随机（MAR）失访机制下，这种偏差会加剧。在具有非恒定跨协方差的模拟中，策略 1 显示出的偏差范围在 0.059 到 0.165 之间，而真实的统计量往往与之显著不同。
• 联合协方差的无偏性： 只要模型假设成立，策略 2b（基于 LMM）在缺失完全随机（MCAR）和缺失随机（MAR）条件下均保持无偏。策略 2a（成对/完整病例分析）通常是无偏的，但在效率方面（方差较高）不如策略 2b，尤其是在现实的协方差结构下。
• 效率： 策略 2b 利用了所有受试者的信息，包括那些随访不完整的受试者，因此比策略 2a 具有更低的经验标准误。
• 现实影响： 在分析大脑预测年龄变化与灰质体积变化之间相关性的案例研究中，不同的策略得出了不同的点估计值和置信区间。作者指出，这些差异足以导致在关于关联强度和显著性的科学结论上产生分歧。

意义与主张
本文声称，在存在失访的纵向研究中，估计量的选择至关重要。作者认为，当数据缺失且跨协方差结构复杂或随时间变化时，研究人员不应依赖标准的先求斜率方法。

相反，他们建议：

1. 检查缺失数据模式。
2. 利用联合协方差方法（特别是通过线性混合模型进行的策略 2b）来确保变化率相关性的无偏估计。
3. 意识到在存在非恒定跨协方差和失访的情况下，先求斜率方法可能会导致错误的科学结论。

这项工作为常见做法中的偏差提供了正式的数学证明，并为生物统计学家和神经影像学研究人员提供了一个计算可行且无偏的替代方案。