Estimating the correlation between rates of change in longitudinal studies in presence of dropout

Résumé technique : Estimation de la corrélation entre les taux de variation dans les études longitudinales avec attrition

Énoncé du problème
Dans les études longitudinales de neuroimagerie et de biomarqueurs, un objectif courant est d'estimer la corrélation entre les taux de variation spécifiques aux sujets (pentes) de deux signaux différents (par exemple, l'atrophie cérébrale et le déclin cognitif). L'approche standard, appelée stratégie « slopes-first » (pentes d'abord), consiste à ajuster une régression par les moindres carrés ordinaires (MCO) pour chaque sujet afin d'obtenir des estimations de pentes individuelles, puis à calculer la corrélation de Pearson de ces estimations.

Bien qu'elle soit algébriquement équivalente à un estimateur basé sur des contrastes en présence de données complètes, les auteurs démontrent que l'approche « slopes-first » devient biaisée en présence de données manquantes, spécifiquement lors d'une attrition indépendante. Le problème central est que la méthode « slopes-first » applique implicitement des poids hétérogènes à la covariance croisée entre les deux signaux en fonction des schémas de données manquantes propres aux sujets. Si la covariance croisée entre les signaux n'est pas constante dans le temps, ces poids dépendants des données introduisent un biais dans l'estimation de la corrélation.

Méthodologie
L'article formalise la relation entre l'estimateur « slopes-first » et la matrice de variance-covariance jointe des signaux. Il propose une stratégie alternative basée sur les contrastes qui estime la matrice de covariance jointe avant d'appliquer le contraste pour dériver la corrélation.

Les auteurs définissent deux stratégies principales d'estimation :

1. Stratégie 1 (Slopes-First) : Estimer les pentes spécifiques aux sujets via les MCO pour chaque individu en utilisant leurs données disponibles, puis calculer la corrélation de ces pentes.
2. Stratégie 2 (Covariance Jointe) : Estimer la matrice de variance-covariance jointe ($\Sigma$) des signaux à travers tous les points temporels, puis calculer la corrélation en utilisant des poids prédéfinis dérivés uniquement des temps de mesure.
   • Stratégie 2a : Estime $\Sigma$ en utilisant uniquement les sujets avec des données complètes (analyse des cas complets) ou des observations complètes par paires.
   • Stratégie 2b : Estime $\Sigma$ en utilisant un modèle linéaire à effets mixtes (LMM) avec l'estimation du maximum de vraisemblance restreint (REML), incorporant toutes les données disponibles, y compris les trajectoires incomplètes.

L'article étend ensuite ces méthodes pour estimer les corrélations partielles (en ajustant pour des covariables telles que les valeurs de base) en dérivant des matrices de covariance conditionnelles.

Résultats clés
À travers des études de simulation et une étude de cas réelle utilisant les données de l'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), les auteurs présentent les conclusions suivantes :

• Biais de la méthode Slopes-First : Sous des conditions où la covariance croisée entre les signaux varie au cours du temps, la Stratégie 1 produit des estimations biaisées de la corrélation. Le biais est exacerbé par des mécanismes d'attrition de type « données manquantes au hasard » (Missing At Random - MAR). Dans les simulations avec une covariance croisée non constante, la Stratégie 1 a montré des biais allant de 0,059 à 0,165, alors que la corrélation réelle était souvent significativement différente.
• Absence de biais de la covariance jointe : La Stratégie 2b (basée sur le LMM) reste non biaisée sous les conditions de données manquantes complètement au hasard (MCAR) et de données manquantes au hasard (MAR), à condition que les hypothèses du modèle soient respectées. La Stratégie 2a (complète par paires/cas complets) est généralement non biaisée mais souffre d'une variance plus élevée (moindre efficacité) par rapport à la Stratégie 2b, particulièrement dans des structures de covariance réalistes.
• Efficacité : La Stratégie 2b utilise l'information de tous les sujets, y compris ceux ayant un suivi incomplet, ce qui se traduit par des erreurs types empiriques plus faibles par rapport à la Stratégie 2a.
• Impact dans le monde réel : Dans l'étude de cas analysant la corrélation entre le changement de l'âge cérébral prédit et le changement du volume de la matière grise, les différentes stratégies ont produit des estimations ponctuelles et des intervalles de confiance différents. Les auteurs notent que ces différences étaient suffisantes pour potentiellement mener à des conclusions scientifiques divergentes concernant la force et la signification de l'association.

Signification et revendications
L'article soutient que le choix de l'estimateur est critique dans les études longitudinales avec attrition. Les auteurs soutiennent que les chercheurs ne devraient pas s'appuyer sur l'approche standard « slopes-first » lorsque les données sont manquantes et que la structure de la covariance croisée est complexe ou variable dans le temps.

Ils recommandent plutôt :

1. D'inspecter le schéma des données manquantes.
2. D'utiliser l'approche de la covariance jointe (spécifiquement la Stratégie 2b via les modèles linéaires à effets mixtes) pour garantir une estimation non biaisée de la corrélation entre les taux de variation.
3. De reconnaître que l'approche « slopes-first » peut conduire à des conclusions scientifiques erronées en présence d'une covariance croisée non constante et d'attrition.

Ce travail fournit une justification mathématique formelle du biais dans les pratiques courantes et offre une alternative non biaisée et informatiquement réalisable pour les biostatisticiens et les chercheurs en neuroimagerie.