Estimating the correlation between rates of change in longitudinal studies in presence of dropout

Technische Samenvatting: Het schatten van de correlatie tussen veranderingssnelheden in longitudinale studies met uitval

Probleemstelling
In longitudinale neuroimaging- en biomarkerstudies is een veelvoorkomend doel het schatten van de correlatie tussen de subject-specifieke veranderingssnelheden (hellingen) van twee verschillende signalen (bijv. hersenatrofie en cognitieve achteruitgang). De standaardmethode, de zogenaamde "slopes-first"-strategie, behelst het fitten van een gewone kleinste kwadratenregressie (OLS) voor elk subject om individuele hellingsschattingen te verkrijgen, gevolgd door het berekenen van de Pearson-correlatie van deze schattingen.

Hoewel dit algebraïsch equivalent is aan een contrast-gebaseerde estimator bij volledige data, laten de auteurs zien dat de "slopes-first"-benadering vertekend (biased) wordt in aanwezigheid van ontbrekende data, specifiek bij onafhankelijke uitval (dropout). De kern van het probleem is dat de "slopes-first"-methode impliciet heterogene gewichten toepast op de kruis-covariantie tussen de twee signalen op basis van de specifieke patronen van ontbrekende data per subject. Als de kruis-covariantie tussen de signalen niet constant is over de tijd, introduceren deze datagebaseerde gewichten een bias in de correlatieschatting.

Methodologie
Het artikel formaliseert de relatie tussen de "slopes-first"-estimator en de gezamenlijke variantie-covariantie-matrix van de signalen. Het stelt een alternatieve "contrast-gebaseerde" strategie voor die de gezamenlijke covariantie-matrix schat voordat het contrast wordt toegepast om de correlatie af te leiden.

De auteurs definiëren twee primaire strategieën voor schatting:

1. Strategie 1 (Slopes-First): Schat subject-specifieke hellingen via OLS voor elk individu met behulp van hun beschikbare datapunten, en bereken vervolgens de correlatie van deze hellingen.
2. Strategie 2 (Joint Covariance): Schat de gezamenlijke variantie-covariantie-matrix ($\Sigma$) van de signalen over alle tijdstippen heen, en bereken vervolgens de correlatie met behulp van vooraf gedefinieerde gewichten die uitsluitend afhangen van de meettijden.
   • Strategie 2a: Schat $\Sigma$ met gebruikmaking van alleen subjects met volledige data (complete-case analyse) of pairwise complete observaties.
   • Strategie 2b: Schat $\Sigma$ met behulp van een lineair gemengd model (LMM) met Restricted Maximum Likelihood (REML), waarbij alle beschikbare data worden meegenomen, inclusief incomplete trajecten.

Het artikel breidt deze methoden verder uit om partiële correlaties te schatten (door te corrigeren voor covariaten zoals baseline-waarden) door middel van het afleiden van conditionele covariantie-matrices.

Belangrijkste Resultaten
Door middel van simulatiestudies en een casestudy met echte data uit de Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), presenteren de auteurs de volgende bevindingen:

• Bias in Slopes-First: Onder condities waar de kruis-covariantie tussen signalen varieert over de tijd, produceert Strategie 1 een vertekende schatting van de correlatie. De bias wordt verergerd onder Missing At Random (MAR) uitvalsmechanismen. In simulaties met een niet-constante kruis-covariantie vertoonde Strategie 1 biases variërend van 0,059 tot 0,165, terwijl de werkelijke correlatie vaak significant anders was.
• Onvertekendheid van Joint Covariance: Strategie 2b (LMM-gebaseerd) blijft onvertekend onder zowel Missing Completely At Random (MCAR) als MAR-condities, mits de modelveronderstellingen kloppen. Strategie 2a (pairwise/complete-case) is over het algemeen onvertekend, maar lijdt onder een hogere variantie (lagere efficiëntie) vergeleken met Strategie 2b, met name bij realistische covariantiestructuren.
• Efficiëntie: Strategie 2b maakt gebruik van informatie van alle subjects, inclusief die met onvolledige follow-up, wat resulteert in lagere empirische standaardfouten vergeleken met Strategie 2a.
• Impact in de praktijk: In de casestudy naar de correlatie tussen de voorspelde hersenleeftijdverandering en grijze stof volumeverandering, leverden de verschillende strategieën verschillende puntwaardeschattingen en betrouwbaarheidsintervallen op. De auteurs merken op dat deze verschillen voldoende zijn om potentieel tot andere wetenschappelijke conclusies te leiden over de sterkte en significantie van de associatie.

Betekenis en Claims
Het artikel stelt dat de keuze van de estimator cruciaal is in longitudinale studies met uitval. De auteurs betogen dat onderzoekers niet moeten vertrouwen op de standaard "slopes-first"-benadering wanneer data ontbreken en de kruis-covariantiestructuur complex of tijdsafhankelijk is.

In plaats daarvan bevelen zij aan:

1. Het inspecteren van het patroon van ontbrekende data.
2. Het gebruik van de "joint covariance"-benadering (specifiek Strategie 2b via lineaire gemengde modellen) om een onvertekende schatting van de correlatie tussen veranderingssnelheden te waarborgen.
3. Erkenning dat de "slopes-first"-benadering kan leiden tot onjuiste wetenschappelijke conclusies in de aanwezigheid van een niet-constante kruis-covariantie en uitval.

Het werk biedt een formele wiskundige rechtvaardiging voor de bias in gangbare praktijken en biedt een computationeel haalbaar, onvertekend alternatief voor biostatistici en neuroimaging-onderzoekers.