Estimating the correlation between rates of change in longitudinal studies in presence of dropout

Resumen Técnico: Estimación de la Correlación entre Tasas de Cambio en Estudios Longitudinales con Pérdida de Seguimiento

Planteamiento del Problema
En estudios longitudinales de neuroimagen y biomarcadores, un objetivo común es estimar la correlación entre las tasas de cambio específicas de cada sujeto (pendientes) de dos señales diferentes (por ejemplo, atrofia cerebral y declive cognitivo). El enfoque estándar, denominado estrategia de "pendientes primero" (slopes-first), consiste en ajustar una regresión de mínimos cuadrados ordinarios (OLS) para cada sujeto con el fin de obtener estimaciones de pendientes individuales, para luego calcular la correlación de Pearson de estas estimaciones.

Aunque es algebraicamente equivalente a un estimador basado en contrastes bajo datos completos, los autores demuestran que el enfoque de pendientes primero resulta sesgado en presencia de datos faltantes, específicamente ante la pérdida de seguimiento independiente (independent dropout). El problema central es que el método de pendientes primero aplica implícitamente pesos heterogéneos a la covarianza cruzada entre las dos señales basándose en los patrones de datos faltantes específicos de los sujetos. Si la covarianza cruzada entre las señales no es constante en el tiempo, estos pesos dependientes de los datos introducen un sesgo en la estimación de la correlación.

Metodología
El artículo formaliza la relación entre el estimador de pendientes primero y la matriz de varianza-covarianza conjunta de las señales. Propone una estrategia alternativa "basada en contrastes" que estima la matriz de covarianza conjunta antes de aplicar el contraste para derivar la correlación.

Los autores definen dos estrategias principales de estimación:

1. Estrategia 1 (Pendientes Primero): Estimar las pendientes específicas de cada sujeto mediante OLS para cada individuo utilizando sus puntos de datos disponibles, y luego calcular la correlación de estas pendientes.
2. Estrategia 2 (Covarianza Conjunta): Estimar la matriz de varianza-covarianza conjunta ($\Sigma$) de las señales a través de todos los puntos temporales, y luego calcular la correlación utilizando pesos predefinidos derivados únicamente de los tiempos de medición.
   • Estrategia 2a: Estima $\Sigma$ utilizando solo sujetos con datos completos (análisis de casos completos) o observaciones completas por pares.
   • Estrategia 2b: Estima $\Sigma$ utilizando un modelo lineal mixto (LMM) con Máxima Verosimilitud Restringida (REML), incorporando todos los datos disponibles, incluyendo trayectorias incompletas.

El artículo también extiende estos métodos para estimar correlaciones parciales (ajustando por covariables como los valores basales) mediante la derivación de matrices de covarianza condicionales.

Resultados Clave
A través de estudios de simulación y un estudio de caso real utilizando datos de la iniciativa Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), los autores presentan los siguientes hallazgos:

• Sesgo en Pendientes Primero: Bajo condiciones donde la covarianza cruzada entre señales varía en el tiempo, la Estrategia 1 produce estimaciones sesgadas de la correlación. El sesgo se exacerba bajo mecanismos de pérdida de seguimiento de tipo Missing At Random (MAR). En simulaciones con covarianza cruzada no constante, la Estrategia 1 mostró sesgos que oscilaron entre 0.059 y 0.165, mientras que la correlación real era a menudo significativamente distinta.
• Insesgadez de la Covarianza Conjunta: La Estrategia 2b (basada en LMM) permanece insesgada tanto bajo condiciones de Missing Completely At Random (MCAR) como de MAR, siempre que se cumplan los supuestos del modelo. La Estrategia 2a (por pares/casos completos) es generalmente insesgada, pero sufre de una mayor varianza (menor eficiencia) en comparación con la Estrategia 2b, particularmente en estructuras de covarianza realistas.
• Eficiencia: La Estrategia 2b utiliza la información de todos los sujetos, incluyendo aquellos con seguimiento incompleto, lo que resulta en errores estándar empíricos más bajos en comparación con la Estrategia 2a.
• Impacto en el Mundo Real: En el estudio de caso que analiza la correlación entre el cambio de la edad predicha por el cerebro y el cambio en el volumen de la materia gris, las diferentes estrategias arrojaron estimaciones de punto e intervalos de confianza distintos. Los autores señalan que estas diferencias fueron suficientes como para conducir potencialmente a conclusiones científicas diferentes sobre la fuerza y la significancia de la asociación.

Significación y Reclamaciones
El artículo sostiene que la elección del estimador es crítica en estudios longitudinales con pérdida de seguimiento. Los autores argumentan que los investigadores no deben confiar en el enfoque estándar de pendientes primero cuando los datos son faltantes y la estructura de la covarianza cruzada es compleja o variable en el tiempo.

En su lugar, recomiendan:

1. Inspeccionar el patrón de datos faltantes.
2. Utilizar el enfoque de covarianza conjunta (específicamente la Estrategia 2b mediante modelos lineales mixtos) para asegurar una estimación insesgada de la correlación entre las tasas de cambio.
3. Reconocer que el enfoque de pendientes primero puede conducir a conclusiones científicas erróneas en presencia de covarianza cruzada no constante y pérdida de seguimiento.

El trabajo proporciona una justificación matemática formal para el sesgo en las prácticas comunes y ofrece una alternativa computacionalmente factible e insesgada para bioestadísticos e investigadores de neuroimagen.