Estimating the correlation between rates of change in longitudinal studies in presence of dropout

Resumo Técnico: Estimando a Correlação entre Taxas de Mudança em Estudos Longitudinais com Abandono (Dropout)

Problema
Em estudos longitudinais de neuroimagem e biomarcadores, um objetivo comum é estimar a correlação entre as taxas de mudança específicas de cada sujeito (inclinações ou slopes) de dois sinais diferentes (por exemplo, atrofia cerebral e declínio cognitivo). A abordagem padrão, denominada estratégia "slopes-first" (inclinações primeiro), envolve o ajuste de uma regressão de mínimos quadrados ordinários (OLS) para cada sujeito para obter estimativas individuais de inclinação, seguido pelo cálculo da correlação de Pearson dessas estimativas.

Embora seja algebricamente equivalente a um estimador baseado em contraste sob dados completos, os autores demonstram que a abordagem slopes-first torna-se enviesada na presença de dados ausentes, especificamente em casos de abandono independente (independent dropout). O problema central é que o método slopes-first aplica implicitamente pesos heterogêneos à covariância cruzada entre os dois sinais com base nos padrões específicos de dados ausentes de cada sujeito. Se a covariância cruzada entre os sinais não for constante ao longo do tempo, esses pesos dependentes dos dados introduzem viés na estimativa da correlação.

Metodologia
O artigo formaliza a relação entre o estimador slopes-first e a matriz de variância-covariância conjunta dos sinais. Propõe uma estratégia alternativa "baseada em contraste" que estima a matriz de covariância conjunta antes de aplicar o contraste para derivar a correlação.

Os autores definem duas estratégias principais de estimação:

1. Estratégia 1 (Slopes-First): Estima as inclinações específicas do sujeito via OLS para cada indivíduo usando seus pontos de dados disponíveis, então calcula a correlação dessas inclinações.
2. Estratégia 2 (Covariância Conjunta): Estima a matriz de variância-covariância conjunta ($\Sigma$) dos sinais em todos os pontos temporais, então calcula a correlação usando pesos predefinidos derivados exclusivamente dos tempos de medição.
   • Estratégia 2a: Estima $\Sigma$ usando apenas sujeitos com dados completos (análise de casos completos) ou observações completas por pares (pairwise complete observations).
   • Estratégia 2b: Estima $\Sigma$ usando um modelo linear misto (LMM) com Máxima Verossimilhança Restrita (REML), incorporando todos os dados disponíveis, incluindo trajetórias incompletas.

O artigo estende ainda esses métodos para estimar correlações parciais (ajustando para covariáveis como valores basais) ao derivar matrizes de covariância condicionais.

Principais Resultados
Através de estudos de simulação e um estudo de caso real utilizando dados do Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), os autores apresentam as seguintes descobertas:

• Viés no Slopes-First: Sob condições onde a covariância cruzada entre sinais varia ao longo do tempo, a Estratégia 1 produz estimativas enviesadas da correlação. O viés é exacerbado sob mecanismos de abandono do tipo Missing At Random (MAR). Em simulações com covariância cruzada não constante, a Estratégia 1 apresentou vieses variando de 0,059 a 0,165, enquanto a correlação real era frequentemente significativamente diferente.
• Ausência de Viés na Covariância Conjunta: A Estratégia 2b (baseada em LMM) permanece não enviesada tanto sob condições de Missing Completely At Random (MCAR) quanto de MAR, desde que as suposições do modelo sejam mantidas. A Estratégia 2a (por pares/casos completos) é geralmente não enviesada, mas sofre de maior variância (menor eficiência) em comparação com a Estratégia 2b, particularmente em estruturas de covariância realistas.
• Eficiência: A Estratégia 2b utiliza informações de todos os sujeitos, incluindo aqueles com acompanhamento incompleto, resultando em erros padrão empíricos menores em comparação com a Estratégia 2a.
• Impacto no Mundo Real: No estudo de caso analisando a correlação entre a mudança da idade prevista pelo cérebro e a mudança no volume da matéria cinzenta, as diferentes estratégias produziram estimativas pontuais e intervalos de confiança distintos. Os autores observam que essas diferenças foram suficientes para potencialmente levar a conclusões científicas diferentes sobre a força e a significância da associação.

Significância e Alegações
O artigo afirma que a escolha do estimador é crítica em estudos longitudinais com abandono (dropout). Os autores argumentam que os pesquisadores não devem confiar na abordagem padrão slopes-first quando os dados estão ausentes e a estrutura de covariância cruzada é complexa ou variável no tempo.

Em vez disso, eles recomendam:

1. Inspecionar o padrão de dados ausentes.
2. Utilizar a abordagem de covariância conjunta (especificamente a Estratégia 2b via modelos lineares mistos) para garantir uma estimativa não enviesada da correlação entre as taxas de mudança.
3. Reconhecer que a abordagem slopes-first pode levar a conclusões científicas errôneas na presença de covariância cruzada não constante e abandono de dados.

O trabalho fornece uma justificativa matemática formal para o viés nas práticas comuns e oferece uma alternativa computacionalmente viável e não enviesada para bioestatísticos e pesquisadores de neuroimagem.