Long-term outcomes with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with ovarian cancer: Meta-analysis of 10 randomized trials

기술적 요약: 난소암에서 온열 복강 내 항암 화학요법(HIPEC)의 장기적 결과

문제 제기
난소암(OC)은 주로 말기 진단과 복막 전이의 높은 유병률로 인해 여성의 암 관련 사망의 주요 원인으로 남아 있다. 표준 치료는 세포감축술(CRS) 후 백금 기반의 전신 항암 화학요법을 시행하는 것이다. 온열 복강 내 항암 화학요법(HIPEC)이 복강 내 미세 잔존 질환을 해결하기 위한 표적 전략으로 부상했으나, 이전의 메타 분석들은 초기 3년 이내의 생존 이점만을 나타냈다. CRS에 HIPEC을 추가했을 때, 특히 5~10년 이상의 장기적인 효능과 수술 시기(일차 수술 vs 간격 수술) 및 종양 상태(일차성 vs 재발성)에 따른 차별적 영향은 여전히 불분번명하다. 본 연구는 HIPEC을 시행한 난소암 환자와 CRS 단독 시행 환자 간의 장기 생존율 및 진행률을 조사하는 것을 목표로 한다.

방법론
본 체계적 문헌 고찰 및 메타 분석은 PRISMA 가이드라인과 Cochrane Handbook을 준수하였다. 저자들은 2024년 12월 20일까지의 전자 데이터베이스(PubMed, Embase, CENTRAL, Scopus, Web of Science)를 포괄적으로 검색하였으며, 2025년 8월 8일에 업데이트를 수행하였다.

• 선정 기준: 일차성 또는 재발성 난소암 환자를 대상으로 HIPEC 병행 CRS와 CRS 단독을 비교하는 무작위 대조 시험(RCT)을 포함하였다. 보고 지표는 전체 생존율(OS) 또는 무진행/무병 생존율(PFS/DFS)이다.
• 데이터 합성: 총 10개의 RCT(환자 1,508명 포함)가 포함되었다. 발표된 카플란-마이어(Kaplan-Meier, KM) 곡수에 의존함에 따라, 저자들은 IPDfromKM R 패키지를 사용하여 2단계 재구성 방법을 통해 개별 환자 데이터(IPD)를 도출하였다. 이를 통해 생존 곡선을 재구성하고 위험비(Hazard Ratio, HR) 및 제한 평균 생존 시간(Restricted Mean Survival Time, RMST)을 계산하였다.
• 통계 분석: 쌍체 메타 분석을 위해 변량 효과 모델(Random-effects models)을 사용하였다. 하위 그룹 분석은 수술 접근 방식(일차 수술 vs 선행 항암 화학요법 후 간격 수술) 및 종양 유형(일차성 vs 재발성)을 기준으로 수행되었다. 이질성은 $I^2$ 통계량을 통해 평가되었으며, 견고성을 테스트하기 위해 민감도 분석(leave-one-out)이 수행되었다.
• 질 평가: Cochrane Risk of Bias Tool (ROB-2) 및 GRADE 기준이 적용되었다. 5개의 연구는 "낮은 편향 위험"으로 평가되었고, 5개는 "일부 우려"가 있는 것으로 나타났다. OS 및 PFS/DFS에 대한 전반적인 증거의 질은 높음(high)으로 등급이 매겨졌다.

주요 기여 및 결과
10개의 RCT(1,508명 환자) 분석 결과 다음과 같은 장기적 결과가 도출되었다:

1. 전체 생존율 (OS):

   • 전체 분석: CRS에 HIPEC을 추가하는 것은 10년 동안 사망률이 낮아지는 경향을 보였으나(HR: 0.82, 95% CI [0.65 to 1.01], $p=0.09$), 통계적으로 유의미하지는 않았다. 중앙 생존 기간은 HIPEC 군(3.72년)이 CRS 단독 군(3.68년)보다 약간 높았다.
   • RMST: 제한 평균 생존 시간은 HIPEC 군에서 유의하게 높았다 (5.16년 vs 4.56년; 차이 0.59년, $p=0.04$).
   • 하위 그룹 분석 (수술 시기): 특히 간격 수술(선행 항암 화학요법 후 수술)을 받는 환자들에게서 유의미한 생존 이점이 관찰되었다. 이 하위 그룹에서 HIPEC은 사망률을 43% 감소시켰다 (HR: 0.57, 95% CI [0.43 to 0.82], $p<0.001$). 반면, 일차 수술 또는 재발성 종양에서는 OS에 대한 유의미한 차이가 발견되지 않았다.

2. 무진행/무병 생존율 (PFS/DFS):

   • 전체 분석: HIPEC 병행 CRS는 CRS 단독과 비교하여 유사한 진행 발생률을 보였다 (HR: 0.80, 95% CI [0.66 to 1.02], $p=0.06$).
   • RMST: RMST 차이는 통계적으로 유의했다 (1.902년 vs 1.835년; 차이 0.42년, $p=0.025$).
   • 하위 그룹 분석: OS와 마찬가지로, 간격 수술 하위 그룹에서만 유의미한 진행률 감소(36% 감소, HR: 0.64, $p=0.001$)가 발견되었다. 일차 수술 또는 재발성 종양 하위 그룹에서는 유의미한 이점이 관찰되지 않았다.

3. 안전성 및 이질성:

   • 본 연구는 전체 분석에서 높은 이질성($I^2 > 50\%$)을 기록했으나, 간격 수술을 포함한 하위 그룹 분석에서는 이질성이 감소하였다.
   • 포함된 연구들에서 이상 반응이 보고되었으며, 한 연구에서는 HIPEC 군에서 Grade $\ge$3 이상 반응의 발생률이 더 높게 나타났다 (49% vs 27%).

의의 및 주장
본 논문은 난소암에서 HIPEC의 장기 생존 이점이 균일하지 않으며, 수술적 맥락에 따라 크게 달라진다고 주장한다.

• 특이적 이점: 저자들은 선행 항암 화학요법을 시행한 후 간격 수술을 받는 일차성 난소암 환자들에게 HIPEC을 추가하는 것이 장기 OS 및 PFS/DFS를 유의하게 개선한다고 결론지었다.
• 다른 맥락에서의 이점 부족: 본 연구는 일차 수술을 받는 환자나 재발성 난소암 환자에게는 통계적으로 유의미한 장기 생존 또는 진행 이점이 없음을 발견하였다.
• 임상적 일치: 이러한 결과는 간격 수술 시 의학적으로 적합한 환자에게 HIPEC을 고려할 수 있다고 제안하는 현재의 가이드라인(예: ASCO 2025 업데이트)을 뒷받-하며, 일차 감축술이나 재발성 질환에서의 사용에 대해서는 권고나 합의가 부족함을 명시한다.

저자들은 증거의 전반적인 질은 높지만, 이러한 하위 그룹별 이점을 추가로 검증하고 프로토콜의 이질성을 해결하기 위해 더 엄격하게 설계된 대규모 RCT에 향후 연구가 집중되어야 한다고 강조한다.