Long-term outcomes with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with ovarian cancer: Meta-analysis of 10 randomized trials

Resumo Técnico: Desfechos de Longo Prazo com Quimioterapia Intraperitoneal Hipertermica no Câncer de Ovário

Definição do Problema
O câncer de ovário (CO) continua sendo uma das principais causas de mortalidade relacionada ao câncer entre as mulheres, principalmente devido ao diagnóstico em estágio avançado e à alta prevalência de metástases peritoneais. O tratamento padrão envolve cirurgia citorredutora (SCC) seguida de quimioterapia sistêmica baseada em platina. Embora a Quimioterapia Intraperitoneal Hipertermica (HIPEC) tenha surgido como uma estratégia direcionada para abordar a doença residual microscópica na cavidade peritoneal, meta-análises anteriores indicaram benefícios de sobrevida apenas nos primeiros três anos. A eficácia de longo prazo da HIPEC quando adicionada à SCC, particularmente além de cinco a dez anos, e seu impacto diferencial com base no tempo cirúrgico (primária vs. intervalar) e no status do tumor (primário vs. recorrente), permanece incerto. Este estudo visa investigar a sobrevida de longo prazo e as taxas de progressão em pacientes com CO submetidas à HIPEC em comparação com a SCC isolada.

Metodologia
Esta revisão sistemática e meta-análise seguiu as diretrizes PRISMA e o Manual Cochrane. Os autores realizaram uma busca abrangente em bases de dados eletrônicas (PubMed, Embase, CENTRAL, Scopus, Web of Science) até 20 de dezembro de 2024, com uma atualização em 8 de agosto de 2025.

• Critérios de Inclusão: Ensaios Clínicos Randomizados (ECRs) comparando HIPEC mais SCC versus SCC isolada em pacientes com câncer de ovário primário ou recorrente, relatando Sobrevida Global (SG) ou Sobrevida Livre de Progressão/Livre de Doença (SLP/SLD).
• Síntese de Dados: Foram incluídos um total de 10 ECRs envolvendo 1.508 pacientes. Devido à dependência de curvas de Kaplan-Meier (KM) publicadas, os autores empregaram um método de reconstrução de dois estágios usando o pacote R IPDfromKM para derivar Dados Individuais de Pacientes (IPD). Isso permitiu a reconstrução das curvas de sobrevida e o cálculo das Razões de Risco (HR) e do Tempo Médio de Sobrevida Restrito (RMST).
• Análise Estatística: Modelos de efeitos aleatórios foram usados para meta-análise pareada. Análises de subgrupo foram realizadas com base na abordagem cirúrgica (cirurgia primária vs. cirurgia intervalar após quimioterapia neoadjuvante) e tipo de tumor (primário vs. recorrente). A heterogeneidade foi avaliada por meio de estatísticas $I^2$, e análises de sensibilidade (leave-one-out) foram conduzidas para testar a robustez.
• Avaliação de Qualidade: As ferramentas Cochrane Risk of Bias (ROB-2) e os critérios GRADE foram aplicados. Cinco estudos foram classificados como de "baixo risco" de viés, enquanto cinco apresentaram "algumas preocupações". A qualidade geral da evidência para SG e SLP/SLD foi classificada como alta.

Principais Contribuições e Resultados
A análise de 10 ECRs (1.508 pacientes) gerou os seguintes desfechos de longo prazo:

1. Sobrevida Global (SG):

   • Análise Global: A adição de HIPEC à SCC mostrou uma tendência de menor mortalidade (HR: 0,82, IC 95% [0,65 a 1,01], $p=0,09$) ao longo de 10 anos, embora isso não tenha sido estatisticamente significativo. A mediana de sobrevida foi ligeiramente superior no grupo HIPEC (3,72 anos) em comparação com o grupo SCC isolada (3,68 anos).
   • RMST: O Tempo Médio de Sobrevida Restrito foi significativamente maior no grupo HIPEC (5,16 anos vs. 4,56 anos; diferença de 0,59 anos, $p=0,04$).
   • Análise de Subgrupo (Tempo Cirúrgico): Um benefício significativo de sobrevida foi observado especificamente em pacientes submetidas à cirurgia intervalar (cirurgia após quimioterapia neoadjuvante). Neste subgrupo, a HIPEC reduziu a mortalidade em 43% (HR: 0,57, IC 95% [0,43 a 0,82], $p<0,001$). Por outro outro lado, nenhuma diferença significativa na SG foi encontrada para cirurgia primária ou tumores recorrentes.

2. Sobrevida Livre de Progressão/Livre de Doença (SLP/SLD):

   • Análise Global: A associação de HIPEC mais SCC foi associada a uma incidência de progressão semelhante à da SCC isolada (HR: 0,80, IC 95% [0,66 a 1,02], $p=0,06$).
   • RMST: A diferença de RMST foi estatisticamente significativa (1,902 anos vs. 1,835 anos; diferença de 0,42 anos, $p=0,025$).
   • Análise de Subgrupo: Semelhante à SG, uma redução significativa nas taxas de progressão (redução de 36%, HR: 0,64, $p=0,001$) foi encontrada exclusivamente no subgrupo de cirurgia intervalar. Nenhum benefício significativo foi observado nos subgrupos de cirurgia primária ou tumores recorrentes.

3. Segurança e Heterogeneidade:

   • O estudo observou alta heterogeneidade na análise global ($I^2 > 50\%$), que foi reduzida nas análises de subgrupo, particularmente para cirurgia intervalar.
   • Eventos adversos foram observados nos estudos incluídos, com um estudo relatando uma maior incidência de eventos adversos de Grau $\ge$ 3 no grupo HIPEC (49% vs. 27%).

Significância e Alegações
O artigo afirma que o benefício de sobrevida de longo prazo da HIPEC no câncer de ovário não é uniforme em todas as populações de pacientes, mas é altamente dependente do contexto cirúrgico.

• Benefício Específico: Os autores concluem que adicionar HIPEC à SCC melhora significativamente a SG e a SLP/SLD de longo prazo especificamente para pacientes com câncer de ovário primário que passam por cirurgia intervalar após quimioterapia neoadjuvante.
• Falta de Benefício em Outros Contextos: O estudo não encontra vantagem estatisticamente significativa de sobrevida ou progressão de longo prazo para pacientes submetidas a cirurgia primária ou para aquelas com câncer de ovário recorrente.
• Alinhamento Clínico: Esses achados apoiam as diretrizes atuais (ex: atualização ASCO 2025) que sugerem que a HIPEC pode ser considerada para pacientes clinicamente aptas no momento da cirurgia intervalar, observando, contudo, a falta de consenso ou recomendação para seu uso em debulking primário ou doença recidivada.

Os autores enfatizam que, embora a qualidade geral da evidência seja alta, pesquisas futuras devem focar em ECRs maiores e estritamente desenhados para validar ainda mais esses benefícios específicos de subgrupo e abordar a heterogeneidade de protocolos.