Long-term outcomes with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with ovarian cancer: Meta-analysis of 10 randomized trials

Résumé technique : Résultats à long terme de la chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique dans le cancer de l'ovaire

Énoncé du problème
Le cancer de l'ovaire (CO) demeure une cause majeure de mortalité liée au cancer chez les femmes, principalement en raison d'un diagnostic à un stade avancé et de la forte prévalence des métastases péritonéales. Le traitement standard comprend une chirurgie de cytoréduction (SCR) suivie d'une chimiothérapie systémique à base de platine. Bien que la chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique (CIPH) soit apparue comme une stratégie ciblée pour traiter la maladie résiduelle microscopique dans la cavité péritonéale, des méta-analyses antérieures indiquaient des bénéfices de survie uniquement au cours des trois premières années. L'efficacité à long terme de la CIPH lorsqu'elle est ajoutée à la SCR, particulièrement au-delà de cinq à dix ans, ainsi que son impact différentiel selon le moment de la chirurgie (primaire vs intervalle) et le statut tumoral (primaire vs récurrent), restent incertains. Cette étude vise à examiner la survie à long terme et les taux de progression chez les patientes atteintes de CO subissant une CIPH par rapport à une SCR seule.

Méthodologie
Cette revue systématique et méta-analyse a respecté les directives PRISMA et le manuel du Cochrane. Les auteurs ont effectué une recherche exhaustive dans les bases de données électroniques (PubMed, Embase, CENTRAL, Scopus, Web of Science) jusqu'au 20 décembre 2024, avec une mise à jour le 8 août 2025.

• Critères d'inclusion : Essais contrôlés randomisés (ECR) comparant la CIPH plus la SCR versus la SCR seule chez des patientes présentant un cancer de l'ovaire primaire ou récurrent, rapportant la survie globale (SG) ou la survie sans progression/sans maladie (SSP/SSM).
• Synthèse des données : Un total de 10 ECR impliquant 1 508 patientes ont été inclus. En raison de la dépendance aux courbes de Kaplan-Meier (KM) publiées, les auteurs ont employé une méthode de reconstruction en deux étapes utilisant le package R IPDfromKM pour dériver les données individuelles des patients (IPD). Cela a permis de reconstruire les courbes de survie et de calculer les rapports de risques (HR) et le temps de survie moyen restreint (RMST).
• Analyse statistique : Des modèles à effets aléatoires ont été utilisés pour la méta-analyse par paires. Des analyses de sous-groupes ont été réalisées en fonction de l'approche chirurgicale (chirurgie primaire vs chirurgie d'intervalle) et du type de tumeur (primaire vs récurrente). L'hétérogénéité a été évaluée à l'aide des statistiques $I^2$, et des analyses de sensibilité (leave-one-out) ont été effectuées pour tester la robustesse.
• Évaluation de la qualité : L'outil de risque de biais de Cochrane (ROB-2) et les critères GRADE ont été appliqués. Cinq études ont été classées comme présentant un « faible risque » de biais, tandis que cinq présentaient « certains problèmes ». La qualité globale des preuves pour la SG et la SSP/SSM a été jugée élevée.

Contributions clés et résultats
L'analyse de 10 ECR (1 508 patientes) a produit les résultats suivants sur le long terme :

1. Survie globale (SG) :

   • Analyse globale : L'ajout de la CIPH à la SCR a montré une tendance vers une mortalité plus faible (HR : 0,82, IC 95 % [0,65 à 1,01], $p=0,09$) sur 10 ans, bien que cela ne soit pas statistiquement significatif. La survie médiane était légèrement plus élevée dans le groupe CIPH (3,72 ans) par rapport au groupe SCR seule (3,68 ans).
   • RMST : Le temps de survie moyen restreint était significativement plus élevé dans le groupe CIPH (5,16 ans contre 4,56 ans ; différence de 0,59 an, $p=0,04$).
   • Analyse de sous-groupe (Moment de la chirurgie) : Un bénéfice de survie significatif a été observé spécifiquement chez les patientes subissant une chirurgie d'intervalle (chirurgie après une chimiothérapie néoadjuvante). Dans ce sous-groupe, la CIPH a réduit la mortalité de 43 % (HR : 0,57, IC 95 % [0,43 à 0,82], $p<0,001$). À l'inverse, aucune différence significative de SG n'a été trouvée pour la chirurgie primaire ou les tumeurs récurrentes.

2. Survie sans progression/sans maladie (SSP/SSM) :

   • Analyse globale : La CIPH plus la SCR était associée à une incidence de progression similaire à la SCR seule (HR : 0,80, IC 95 % [0,66 à 1,02], $p=0,06$).
   • RMST : La différence de RMST était statistiquement significative (1,902 an contre 1,835 an ; différence de 0,42 an, $p=0,025$).
   • Analyse de sous-groupe : Similairement à la SG, une réduction significative des taux de progression (réduction de 36 %, HR : 0,64, $p=0,001$) a été trouvée exclusivement dans le sous-groupe de la chirurgie d'intervalle. Aucun bénéfice significatif n'a été observé dans les sous-groupes de chirurgie primaire ou de tumeurs récurrentes.

3. Sécurité et hétérogénéité :

   • L'étude a noté une hétérogénéité élevée dans l'analyse globale ($I^2 > 50 \%$), qui a été réduite dans les analyses de sous-groupes, particulièrement pour la chirurgie d'intervalle.
   • Des événements indésirables ont été notés dans les études incluses, une étude rapportant une incidence plus élevée d'événements indésirables de grade $\ge$3 dans le groupe CIPH (49 % contre 27 %).

Signification et affirmations
L'article affirme que le bénéfice de survie à long terme de la CIPH dans le cancer de l'ovaire n'est pas uniforme pour toutes les populations de patientes mais dépend fortement du contexte chirurgical.

• Bénéfice spécifique : Les auteurs concluent que l'ajout de la CIPH à la SCR améliore significativement la SG et la SSP/SSM à long terme spécifiquement pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire primaire qui subissent une chirurgie d'intervalle après une chimiothérapie néoadjuvante.
• Absence de bénéfice dans d'autres contextes : L'étude ne trouve aucun avantage significatif de survie ou de progression à long terme pour les patientes subissant une chirurgie primaire ou celles présentant un cancer de l'ovaire récurrent.
• Alignement clinique : Ces résultats soutiennent les directives actuelles (ex. mise à jour ASCO 2025) qui suggèrent que la CIPH peut être envisagée pour les patientes médicalement aptes au moment de la chirurgie d'intervalle, tout en notant un manque de consensus ou de recommandation pour son utilisation lors de la chirurgie de débulking primaire ou de la maladie récidivante.

Les auteurs soulignent que, bien que la qualité globale des preuves soit élevée, les recherches futures devraient se concentrer sur des ECR plus larges et strictement conçus afin de valider davantage ces bénéfices spécifiques aux sous-groupes et de traiter l'hétérogénéité des protocoles.