Long-term outcomes with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with ovarian cancer: Meta-analysis of 10 randomized trials

Technisches Resümee: Langfristige Ergebnisse der hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie bei Ovarialkarzinom

Problemstellung
Das Ovarialkarzinom (OC) bleibt eine führende Ursache für krebsbedingte Mortalität bei Frauen, primär aufgrund der Spätdiagnose und der hohen Prävalenz von Peritonealkarzinose. Die Standardbehandlung umfasst die zytoreduktive Chirurgie (CRS) gefolgt von einer platinbasierten systemischen Chemotherapie. Während die hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) als gezielte Strategie zur Bekämpfung mikroskopischer Resterkrankungen in der Peritonealhöhle hervorgetreten ist, deuteten frühere Metaanalysen lediglich auf Überlebensvorteile innerhalb der ersten drei Jahre hin. Die langfristige Wirksamkeit von HIPEC bei Zugabe zu CRS, insbesondere über fünf bis zehn Jahre hinaus, sowie die differenzielle Auswirkung basierend auf dem chirurgischen Zeitpunkt (Primär- vs. Intervallchirurgie) und dem Tumorstatus (primär vs. rezidivierend), bleibt unklar. Diese Studie zielt darauf ab, das langfristige Überleben und die Progressionsraten bei OC-Patientinnen zu untersuchen, die sich einer HIPEC unterzogen, im Vergleich zu CRS allein.

Methodik
Diese systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse folgte den PRISMA-Leitlinien und dem Cochrane Handbook. Die Autoren führten eine umfassende Suche in elektronischen Datenbanken (PubMed, Embase, CENTRAL, Scopus, Web of Science) bis zum 20. Dezember 2024 durch, mit einem Update am 8. August 2025.

• Einschlusskriterien: Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), die HIPEC plus CRS mit CRS allein bei Patientinnen mit primärem oder rezidivierendem Ovarialkarzinom vergleichen und das Gesamtüberleben (OS) oder das progressionsfreie/krankheitsfreie Überleben (PFS/DFS) berichten.
• Datensynthese: Insgesamt wurden 10 RCTs mit 1.508 Patientinnen eingeschlossen. Aufgrund der Abhängigkeit von veröffentlichten Kaplan-Meier-Kurven (KM) verwendeten die Autoren eine zweistufige Rekonstruktionsmethode unter Verwendung des R-Pakets IPDfromKM, um individuelle Patientendaten (IPD) abzuleiten. Dies ermöglichte die Rekonstruktion der Überlebenskurven sowie die Berechnung von Hazard Ratios (HRs) und der eingeschränkten mittleren Überlebenszeit (Restricted Mean Survival Time, RMST).
• Statistische Analyse: Random-Effects-Modelle wurden für die paarweise Metaanalyse verwendet. Subgruppenanalysen wurden basierend auf dem chirurgischen Ansatz (Primärchirurgie vs. Intervallchirurgie nach neoadjuvanter Chemotherapie) und dem Tumortyp (primär vs. rezidivierend) durchgeführt. Die Heterogenität wurde mittels $I^2$-Statistiken bewertet, und Sensitivitätsanalysen (Leave-one-out) wurden zur Prüfung der Robustheit durchgeführt.
• Qualitätsbewertung: Das Cochrane Risk of Bias Tool (ROB-2) und die GRADE-Kriterien wurden angewendet. Fünf Studien wurden als „geringes Risiko“ für Bias eingestuft, während fünf Studien „gewisse Bedenken“ aufwiesen. Die Gesamtw Qualität der Evidenz für OS und PFS/DFS wurde als hoch bewertet.

Wesentliche Beiträge und Ergebnisse
Die Analyse von 10 RCTs (1.508 Patientinnen) ergab folgende langfristige Ergebnisse:

1. Gesamtüberleben (OS):

   • Globale Analyse: Die Zugabe von HIPEC zu CRS zeigte einen Trend zu einer niedrigeren Mortalität (HR: 0,82; 95 % KI [0,65 bis 1,01]; $p=0,09$) über 10 Jahre, was jedoch statistisch nicht signifikant war. Das mediane Überleben war in der HIPEC-Gruppe mit 3,72 Jahren geringfügig höher als in der CRS-Gruppe mit 3,6,8 Jahren.
   • RMST: Die eingeschränkte mittlere Überlebenszeit war in der HIPEC-Gruppe signifikant höher (5,16 Jahre vs. 4,56 Jahre; Differenz 0,59 Jahre; $p=0,04$).
   • Subgruppenanalyse (Chirurgischer Zeitpunkt): Ein signifikanter Überlebensvorteil wurde spezifisch bei Patientinnen beobachtet, die sich einer Intervallchirurgie (Chirurgie nach neoadjuvanter Chemotherapie) unterzogen. In dieser Subgruppe reduzierte HIPEC die Mortalität um 43 % (HR: 0,57; 95 % KI [0,43 bis 0,82]; $p<0,001$). Umgekehrt wurde bei der Primärchirurgie oder bei rezidivierenden Tumoren kein signifikanter Unterschied im OS festgestellt.

2. Progressionsfreies/krankheitsfreies Überleben (PFS/DFS):

   • Globale Analyse: HIPEC plus CRS war mit einer ähnlichen Progressionsrate wie CRS allein assoziiert (HR: 0,80; 95 % KI [0,66 bis 1,02]; $p=0,06$).
   • RMST: Der Unterschied in der RMST war statistisch signifikant (1,902 Jahre vs. 1,835 Jahre; Differenz 0,42 Jahre; $p=0,025$).
   • Subgruppenanalyse: Ähnlich wie beim OS wurde eine signifikante Reduktion der Progressionsraten (36 % Reduktion, HR: 0,64; $p=0,001$) ausschließlich in der Intervallchirurgie-Subgruppe gefunden. Kein signifikanter Vorteil wurde in den Subgruppen der Primärchirurgie oder der rezidivierenden Tumore beobachtet.

3. Sicherheit und Heterogenität:

   • Die Studie stellte eine hohe Heterogenität in der globalen Analyse fest ($I^2 > 50 \%$), die in den Subgruppenanalysen, insbesondere für die Intervallchirurgie, reduziert wurde.
   • Unerwünschte Ereignisse wurden in den eingeschlossenen Studien vermerkt, wobei eine Studie eine höhere Inzidenz von Ereignissen vom Grad $\ge$3 in der HIPEC-Gruppe berichtete (49 % vs. 27 %).

Bedeutung und Behauptungen
Die Arbeit behauptet, dass der langfristige Überlebensvorteil von HIPEC beim Ovarialkarzinom nicht einheitlich über alle Patientengruppen hinweg besteht, sondern stark vom chirurgischen Kontext abhängt.

• Spezifischer Nutzen: Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die Zugabe von HIPEC zu CRS das langfristige OS und PFS/DFS spezifisch für Patientinnen mit primärem Ovarialkarzinom, die sich einer Intervallchirurgie nach neoadjuvanter Chemotherapie unterziehen, signifikant verbessert.
• Mangelnder Nutzen in anderen Kontexten: Die Studie findet keinen statistisch signifikanten langfristigen Überlebens- oder Progressionsvorteil für Patientinnen, die eine Primärchirurgie erhalten, oder für Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom.
• Klinische Übereinstimmung: Diese Ergebnisse stützen aktuelle Leitlinien (z. B. ASCO 2025 Update), die nahelegen, dass HIPEC bei medizinisch fitten Patientinnen zum Zeitpunkt der Intervallchirurgie in Betracht gezogen werden kann, weisen jedoch auf das Fehlen eines Konsenses oder einer Empfehlung für deren Anwendung bei der Primärdebulking-Operation oder bei rezidivierender Erkrankung hin.

Die Autoren betonen, dass die allgemeine Qualität der Evidenz zwar hoch ist, zukünftige Forschung jedoch auf größeren, streng designierten RCTs basieren sollte, um diese subgruppenspezifischen Vorteile weiter zu validieren und die Protokollheterogenität zu adressieren.