Long-term outcomes with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with ovarian cancer: Meta-analysis of 10 randomized trials

技术摘要：热疗腹腔内化疗在卵巢癌中的长期预后

问题陈述
卵巢癌（OC）仍是导致女性癌症相关死亡的主要原因，这主要归因于晚期诊断和腹膜转移的高发病率。标准治疗方案包括细胞减灭术（CRS）结合基于铂类的全身化疗。虽然热疗腹腔内化疗（HIPEC）已成为针对腹膜腔内微小残留病灶的一种靶向策略，但以往的荟萃分析表明，其生存获益仅存在于前三年内。HIPEC 在加入 CRS 后的长期疗效（特别是五年至十年后）尚不明确，且其基于手术时机（初次手术 vs. 间隔手术）和肿瘤状态（原发性 vs. 复发性）的差异化影响仍有待研究。本研究旨在调查接受 HIPEC 治疗的卵巢癌患者与仅接受 CRS 治疗患者的长期生存率和进展率。

方法论
本系统评价和荟萃分析遵循 PRISMA 指南和 Cochrane 手册。作者对截至 2024 年 12 月 20 日的电子数据库（PubMed, Embase, CENTRAL, Scopus, Web of Science）进行了全面检索，并在 2025 年 8 月 8 日进行了更新。

• 纳入标准： 比较了在原发性或复发性卵巢癌患者中采用 HIPEC 加 CRS 与仅采用 CRS 的随机对照试验（RCTs），并报告了总生存期（OS）或无进展生存期/无病生存期（PFS/DFS）。
• 数据合成： 共纳入 10 项涉及 1,508 名患者的 RCTs。由于依赖于已发表的 Kaplan-Meier（KM）曲线，作者采用了基于 IPDfromKM R 包的两阶段重建法来推导个体患者数据（IPD）。这使得重建生存曲线并计算风险比（HR）和受限平均生存时间（RMST）成为可能。
• 统计分析： 使用随机效应模型进行两两荟萃分析。根据手术方式（原发性手术 vs. 新辅助化疗后的间隔手术）和肿瘤类型（原发性 vs. 复发性）进行亚组分析。使用 $I^2$ 统计量评估异质性，并进行敏感性分析（留一法）以测试稳健性。
• 质量评估： 应用了 Cochrane 偏倚风险评估工具（ROB-2）和 GRADE 标准。五项研究被评为“低偏倚风险”，五项为“存在一定担忧”。OS 和 PFS/DFS 的整体证据质量被评定为高。

核心贡献与结果
对 10 项 RCTs（1,508 名患者）的分析得出了以下长期预后结果：

1. 总生存期 (OS)：

   • 全局分析： 在 10 年观察期内，将 HIPEC 添加到 CRS 中显示出降低死亡率的趋势（HR: 0.82, 95% CI [0.65 至 1.01], $p=0.09$），但该结果在统计学上并不显著。HIPCC 组的中位生存期（3.72 年）略高于单纯 CRS 组（3.68 年）。
   • RMST： HIPEC 组的受限平均生存时间显著更高（5.16 年 vs. 4.56 年；差异为 0.59 年，$p=0.04$）。
   • 亚组分析（手术时机）： 在接受间隔手术（新辅助化疗后的手术）的患者中观察到了显著的生存获益。在该亚组中，HIPEC 使死亡率降低了 43%（HR: 0.57, 95% CI [0.43 至 0.82], $p<0.001$）。相反，在原发性手术或复发性肿瘤中未发现 OS 的显著差异。

2. 无进展生存期/无病生存期 (PFS/DFS)：

   • 全局分析： 与单纯 CRS 相比，HIPEC 加 CRS 导致的进展发生率相似（HR: 0.80, 95% CI [0.66 至 1.02], $p=0.06$）。
   • RMST： RMST 的差异具有统计学意义（1.902 年 vs. 1.835 年；差异为 0.42 年，$p=0.025$）。
   • 亚组分析： 与 OS 类似，仅在间隔手术亚组中发现了显著的进展率降低（降低 36%，HR: 0.64, $p=0.001$）。在原发性手术或复发性肿瘤亚组中未观察到显著获益。

3. 安全性与异质性：

   • 研究指出全局分析中存在高度异质性（$I^2 > 50\%$），而在亚组分析（尤其是间隔手术）中异质性有所降低。
   • 纳入的研究中记录了不良事件，其中一项研究报告称 HIPEC 组的 $\ge$3 级不良事件发生率较高（49% vs. 27%）。

意义与主张
本文主张，HIPEC 在卵巢癌中的长期生存获益并非在所有患者群体中都是统一的，而是高度依赖于手术背景。

• 特定获益： 作者得出结论，对于接受新辅助化疗后进行间隔手术的原发性卵巢癌患者，添加 HIPEC 能显著改善长期 OS 和 PFS/DFS。
• 其他背景下的缺乏获益： 研究发现，对于进行原发性手术或复发性卵巢癌的患者，并未发现具有统计学意义的长期生存或进展优势。
• 临床一致性： 这些发现支持当前的指南（例如 ASCO 2025 更新），即建议在间隔手术时为身体状况良好的患者考虑使用 HIPEC，同时也指出在原发性减瘤术或复发性疾病中使用 HIPEC 尚缺乏共识或建议。

作者强调，尽管整体证据质量很高，但未来的研究应侧重于设计更严谨的大型 RCTs，以进一步验证这些针对特定亚组的获益，并解决方案异质性的问题。