Long-term outcomes with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with ovarian cancer: Meta-analysis of 10 randomized trials

Resumen Técnico: Resultados a Largo Plazo con Quimioterapia Intraperitoneal Hipertérmica en el Cáncer de Ovario

Planteamiento del Problema
El cáncer de ovario (CO) sigue siendo una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer entre las mujeres, debido principalmente al diagnóstico en estadios avanzados y a la alta prevalencia de metástasis peritoneales. El tratamiento estándar consiste en cirugía citorreductora (SCR) seguida de quimioterapia sistémica basada en platino. Si bien la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) ha surgido como una estrategia dirigida para abordar la enfermedad residual microscópica en la cavidad peritoneal, meta-análisis previos indicaron beneficios de supervivencia solo dentro de los primeros tres años. La eficacia a largo plazo de la HIPEC cuando se añade a la SCR, particularmente más allá de los cinco a diez años, y su impacto diferencial según el momento quirúrgico (primaria vs. intervalo) y el estado tumoral (primario vs. recurrente), sigue sin estar claro. Este estudio tiene como objetivo investigar la supervivencia a largo plazo y las tasas de progresión en pacientes con CO sometidas a HIPEC en comparación con la SCR sola.

Metodología
Esta revisión sistemática y meta-análisis se adhirió a las directrices PRISMA y al Manual Cochrane. Los autores realizaron una búsqueda exhaustiva en bases de datos electrónicas (PubMed, Embase, CENTRAL, Scopus, Web of Science) hasta el 20 de diciembre de 2024, con una actualización el 8 de agosto de 20 de 2025.

• Criterios de Inclusión: Ensayos controlados aleatorizados (ECA) que comparan HIPEC más SCR frente a SCR sola en pacientes con cáncer de ovario primario o recurrente, informando sobre la Supervivencia Global (SG) o la Supervivencia Libre de Progresión/Enfermedad (SLP/SLE).
• Síntesis de Datos: Se incluyeron un total de 10 ECA con 1,508 pacientes. Debido a la dependencia de las curvas de Kaplan-Meier (KM) publicadas, los autores emplearon un método de reconstrucción de dos etapas utilizando el paquete de R IPDfromKM para derivar los Datos Individuales de los Pacientes (IPD). Esto permitió la reconstrucción de las curvas de supervivencia y el cálculo de los Hazard Ratios (HR) y el Tiempo de Supervivencia Media Restringida (RMST).
• Análisis Estadístico: Se utilizaron modelos de efectos aleatorios para el meta-análisis por parejas. Se realizaron análisis de subgrupos basados en el enfoque quirúrgico (cirugía primaria vs. cirugía de intervalo tras quimioterapia neoadyuvante) y el tipo de tumor (primario vs. recurrente). La heterogeneidad se evaluó mediante estadísticas $I^2$ y se realizaron análisis de sensibilidad (leave-one-out) para probar la robustez.
• Evaluación de la Calidad: Se aplicaron la herramienta de Riesgo de Sesgo de Cochrane (ROB-2) y los criterios GRADE. Cinco estudios fueron calificados como de "bajo riesgo" de sesgo, mientras que cinco presentaron "algunas preocupaciones". La calidad general de la evidencia para SG y SLP/SLE se calificó como alta.

Contribuciones Clave y Resultados
El análisis de 10 ECA (1,508 pacientes) arrojó los siguientes resultados a largo plazo:

1. Supervivencia Global (SG):

   • Análisis Global: La adición de HIPEC a la SCR mostró una tendencia hacia una menor mortalidad (HR: 0.82, IC 95% [0.65 a 1.01], $p=0.09$) durante 10 años, aunque esto no fue estadísticamente significativo. La mediana de supervivencia fue ligeramente superior en el grupo de HIPEC (3.72 años) en comparación con el de SCR sola (3.68 años).
   • RMST: El Tiempo de Supervivencia Media Restringida fue significativamente mayor en el grupo de HIPEC (5.16 años vs. 4.56 años; diferencia de 0.59 años, $p=0.04$).
   • Análisis de Subgrupos (Momento Quirúrgico): Se observó un beneficio de supervivencia significativo específicamente en pacientes sometidas a cirugía de intervalo (cirugía tras quimioterapia neoadyuvante). En este subgrupo, la HIPEC redujo la mortalidad en un 43% (HR: 0.57, IC 95% [0.43 a 0.82], $p<0.001$). Por el contrario, no se encontró una diferencia significativa en la SG para la cirugía primaria o tumores recurrentes.

2. Supervivencia Libre de Progresión/Enfermedad (SLP/SLE):

   • Análisis Global: La combinación de HIPEC más SCR se asoció con una incidencia de progresión similar a la de la SCR sola (HR: 0.80, IC 95% [0.66 a 1.02], $p=0.06$).
   • RMST: La diferencia de RMST fue estadísticamente significativa (1.902 años vs. 1.835 años; diferencia de 0.42 años, $p=0.025$).
   • Análisis de Subgrupos: De manera similar a la SG, se encontró una reducción significativa en las tasas de progresión (reducción del 36%, HR: 0.64, $p=0.001$) exclusivamente en el subgrupo de cirugía de intervalo. No se observó un beneficio significativo en los subgrupos de cirugía primaria o tumores recurrentes.

3. Seguridad y Heterogeneidad:

   • El estudio observó una alta heterogeneidad en el análisis global ($I^2 > 50\%$), la cual se redujo en los análisis de subgrupos, particularmente para la cirugía de intervalo.
   • Se observaron eventos adversos en los estudios incluidos, con un estudio que reportó una mayor incidencia de eventos adversos de Grado $\ge$3 en el grupo de HIPEC (49% vs. 27%).

Significación y Reivindicaciones
El artículo sostiene que el beneficio de supervivencia a largo plazo de la HIPEC en el cáncer de ovario no es uniforme en todas las poblaciones de pacientes, sino que depende altamente del contexto quirúrgico.

• Beneficio Específico: Los autores concluyen que añadir HIPEC a la SCR mejora significativamente la SG y la SLP/SLE a largo plazo específicamente para pacientes con cáncer de ovario primario que se someten a cirugía de intervalo tras quimioterapia neoadyuvante.
• Falta de Beneficio en Otros Contextos: El estudio no encuentra una ventaja estadísticamente significativa en la supervivencia o progresión a largo plazo para pacientes sometidas a cirugía primaria o aquellas con cáncer de ovario recurrente.
• Alineación Clínica: Estos hallazgos respaldan las guías actuales (por ejemplo, la actualización de ASCO 2025) que sugieren que la HIPEC puede considerarse para pacientes médicamente aptas en el momento de la cirugía de intervalo, señalando al mismo tiempo la falta de consenso o recomendación para su uso en la cirugía de debulking primaria o enfermedad recidivante.

Los autores enfatizan que, si bien la calidad general de la evidencia es alta, la investigación futura debe centrarse en ECA de diseño más estrictos para validar aún más estos beneficios específicos de subgrupo y abordar la heterogeneidad de los protocolos.