Long-term outcomes with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with ovarian cancer: Meta-analysis of 10 randomized trials

Technische Samenvatting: Lange-termijnuitkomsten van Hypertherme Intraperitoneale Chemotherapie bij Ovariumcarcinoom

Probleemstelling
Ovariumcarcinoom (OC) blijft een belangrijke oorzaak van kankergerelateerde mortaliteit onder vrouwen, voornamelijk door diagnose in een laat stadium en de hoge prevalentie van peritoneale metastasen. De standaardbehandeling omvat cytoreductieve chirurgie (CRS) gevolgd door platinumgebaseerde systemische chemotherapie. Hoewel Hypertherme Intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) is opgekomen als een gerichte strategie om microscopische residuele ziekte in de peritoneale holte aan te pakken, wezen eerdere meta-analyses alleen op overlevingsvoordelen binnen de eerste drie jaar. De lange-termijn effectiviteit van HIPEC wanneer toegevoegd wordt aan CRS, met name voorbij vijf tot tien jaar, en de differentiële impact op basis van chirurgische timing (primaire versus interval) en tumortype (primair versus recidief), blijft onduidelijk. Deze studie beoogt de lange-termijn overleving en progressiepercentages te onderzoeken bij OC-patiënten die HIPEC ondergaan vergeleken met alleen CRS.

Methodologie
Deze systematische review en meta-analyse volgde de PRISMA-richtlijnen en de Cochrane Handbook. De auteurs voerden een uitgebreid zoekproces uit in elektronische databases (PubMed, Embase, CENTRAL, Scopus, Web of Science) tot 20 december 2024, met een update op 8 augustus 2025.

• Inclusiecriteria: Gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT's) die HIPEC plus CRS vergelijken met CRS alleen bij patiënten met primair of recidiverend ovariumcarcinoom, waarbij de algehele overleving (OS) of progressievrije/zietevrije overleving (PFS/DFS) wordt gerapporteerd.
• Datasynthese: In totaal werden 10 RCT's met 1.508 patiënten opgenomen. Vanwege de afhankelijkheid van gepubliceerde Kaplan-Meier (KM) curves, gebruikten de auteurs een twee-fasen reconstructiemethode met behulp van de IPDfromKM R-package om individuele patiëntgegevens (IPD) af te leiden. Dit maakte het mogelijk om overlevingscurves te reconstrueren en Hazard Ratio's (HR) en de Restricted Mean Survival Time (RMST) te berekenen.
• Statistische Analyse: Random-effects modellen werden gebruikt voor pairwise meta-analyse. Subgroepanalyses werden uitgevoerd op basis van de chirurgische benadering (primaire chirurgie versus intervalchirurgie na neoadjuvante chemotherapie) en tumortype (primair versus recidief). Heterogeniteit werd beoordeeld met $I^2$-statistieken, en sensitiviteitsanalyses (leave-one-out) werden uitgevoerd om de robuustheid te testen.
• Kwaliteitsbeoordeling: De Cochrane Risk of Bias Tool (ROB-2) en GRADE-criteria werden toegepast. Vijf studies werden beoordeeld als "laag risico op bias", terwijl vijf "enige zorgen" vertoonden. De algehele kwaliteit van het bewijs voor OS en PFS/DFS werd als hoog ingeschat.

Belangrijkste Bijdragen en Resultaten
De analyse van 10 RCT's (1.508 patiënten) leverde de volgende lange-termijnuitkomsten op:

1. Algehele Overleving (OS):

   • Globale Analyse: Het toevoegen van HIPEC aan CRS toonde een trend naar lagere mortaliteit (HR: 0,82, 95% BI [0,65 tot 1,01], $p=0,09$) over 10 jaar, hoewel dit niet statistisch significant was. De mediane overleving was iets hoger in de HIPEC-groep (3,72 jaar) vergeleken met CRS alleen (3,68 jaar).
   • RMST: De Restricted Mean Survival Time was significant hoger in de HIPEC-groep (5,16 jaar versus 4,56 jaar; verschil 0,59 jaar, $p=0,04$).
   • Subgroepanalyse (Chirurgische Timing): Een significant overlevingsvoordeel werd specifiek waargenomen bij patiënten die een intervalchirurgie ondergingen (chirurgie na neoadjuvante chemotherapie). In deze subgroep verminderde HIPEC de mortaliteit met 43% (HR: 0,57, 95% BI [0,43 tot 0,82], $p<0,001$). Omgekeerd werd er geen significant verschil in OS gevonden voor primaire chirurgie of recidiverende tumoren.

2. Progressievrije/Zietevrije Overleving (PFS/DFS):

   • Globale Analyse: HIPEC plus CRS was geassocieerd met een vergelijkbare incidentie van progressie als CRS alleen (HR: 0,80, 95% BI [0,66 tot 1,02], $p=0,06$).
   • RMST: Het verschil in RMST was statistisch significant (1,902 jaar versus 1,835 jaar; verschil 0,42 jaar, $p=0,025$).
   • Subgroepanalyse: Vergelijkbaar met OS werd een significante reductie in progressieratio's (reductie van 36%, HR: 0,64, $p=0,001$) uitsluitend gevonden in de intervalchirurgie subgroep. Geen significant voordeel werd waargenomen in de subgroepen voor primaire chirurgie of recidiverende tumoren.

3. Veiligheid en Heterogeniteit:

   • De studie merkte een hoge heterogeniteit op in de globale analyse ($I^2 > 50\%$), die werd verminderd in subgroepanalyses, met name voor intervalchirurgie.
   • Bijwerkingen werden genoteerd in de geïncludeerde studies, waarbij één studie een hogere incidentie van Grade $\ge$3 bijwerkingen rapporteerde in de HIPEC-groep (49% versus 27%).

Betekenis en Claims
Het artikel claimt dat het lange-termijn overlevingsvoordeel van HIPEC bij ovariumcarcinoom niet uniform is over alle patiëntenpopulaties, maar sterk afhankelijk is van de chirurgische context.

• Specifiek Voordeel: De auteurs concluderen dat het toevoegen van HIPEC aan CRS de lange-termijn OS en PFS/DFS significant verbetert, specifiek voor patiënten met primair ovariumcarcinoom die een intervalchirurgie ondergaan na neoadjuvante chemotherapie.
• Gebrek aan Voordeel in Andere Contexten: De studie vindt geen statistisch significant voordeel in lange-termijn overleving of progressie voor patiënten die primaire chirurgie ondergaan of patiënten met een recidiverend ovariumcarcinoom.
• Klinische Afstemming: Deze bevindingen ondersteunen de huidige richtlijnen (bijv. ASCO 2025 update) die suggereren dat HIPEC overwogen kan worden voor medisch fitte patiënten op het moment van intervalchirurgie, terwijl zij opmerken dat er een gebrek is aan consensus of aanbeveling voor het gebruik ervan bij primaire debulking of recidief ziekte.

De auteurs benadrukken dat hoewel de algehele kwaliteit van het bewijs hoog is, toekomstig onderzoek zich moet richten op grotere, strikt ontworpen RCT's om deze subgroep-specifieke voordelen verder te valideren en de protocolheterogeniteit aan te pakken.