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Linezolid phenotypic resistance in Mycobacterium tuberculosis due to presence of non-tuberculous mycobacteria:a case report

본 증례 보고는 리팜피신 내성 결핵 환자에서 나타난, 표현형으로는 내성을 보이나 유전자형으로는 감수성을 보이는 불일치하는 리네졸리드 약제 감수성 검사 결과가 실제 *Mycobacterium tuberculosis*의 내성 돌연변이가 아니라 배양액 내 비결핵 마이코박테리아(*Mycobacterium sinense*)의 존재에 의한 것이었음을 입증한다.

원저자: Wilma Quispe Rojas, Christoffel Opperman, Janré Steyn, Sarishna Singh, Emilyn Costa Conceicao, Nabila Ismail, Vincent Rennie, Anja Reuter, Felicia Wells, Claudia Spies, Yonas Ghebrekristos, Susanne To

게시일 2026-09-03

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CC BY 4.0

원저자: Wilma Quispe Rojas, Christoffel Opperman, Janré Steyn, Sarishna Singh, Emilyn Costa Conceicao, Nabila Ismail, Vincent Rennie, Anja Reuter, Felicia Wells, Claudia Spies, Yonas Ghebrekristos, Susanne Tonsing, Thomas Sanko, Miguel de Diego Fuertes, Malikah Semaar, Cheryl Baxter, Lavanya Singh, Tim Heupink, Shaheed Vally Omar, Robin Warren, Stephanus Malherbe, Eduan Wilkinson, Tulio de Oliveira, Annelies Van Rie, Farzana Ismail

원본 논문은 CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. ✨ 이것은 아래 논문에 대한 AI 생성 설명입니다. 저자가 작성하거나 승인한 것이 아닙니다. 기술적 정확성을 위해서는 원본 논문을 참조하세요. 전체 면책 조항 읽기

기술 요약: 비결핵 항산균(NTM)으로 인한 마이코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis)의 리네졸리드 표현형 내성

문제 제ン (Problem Statement)
표현형 약제 감수성 검사(pDST)와 유전형 약제 감수성 검사(gDST) 사이의 불일치는 리팜핀 내성 결핵(RR-TB)의 임상적 의사결정을 복잡하게 만든다. 차세대 염기서열 분석(WGS)을 통한 gDST가 점점 더 많이 사용되고 있지만, 내성 기전이 알려져 있지 않거나 내성 하위 집단이 탐지 임계값 미만인 경우 위음성 결과를 낼 수 있다. 반대로, pDST는 기술적 문제나 혼합 감염으로 인해 위양성 결과를 낼 수 있다. 본 사례 보고는 리네졸리드가 리보솜 DNA를 표적으로 하며 이는 박테리아 종 전반에 걸쳐 매우 보존된 기전이라는 점을 고려할 때, pDST는 내성을 나타냈으나 WGS에서는 Mycobacterium tuberculosis(Mtb)의 rrl 또는 rplC 유전자에서 내성을 유발하는 변이가 발견되지 않은 특정 리네졸리드 불일치 사례를 조사한다. 저자들은 이 불일치가 비결핵 항산균(NTM)에 의한 오염 또는 혼합 감염 때문이라는 가설을 세웠다.

방법론 (Methodology)
본 연구는 2025년에 새로운 에피소드로 진단받은, 다수의 RR-TB 병력이 있는 남아프리카 공화국의 48세 남성 환자를 중심으로 한다. 이 불일치를 해결하기 위해 다각적인 접근 방식을 채택하였다:

초기 검사: 기저 분리주에 대해 pDST(BACTEC MG1960) 및 Illumina 기반 WGS를 수행하였다. 또한 라인 프로브 분석(Line Probe Assay)도 실시되었다.
심층 시퀀싱 및 프로파일링: 불일치를 조사하기 위해 저자들은 다음을 활용하였다:
- NTM-Profiler (v0.8.2): 기초 WGS 데이터에 적용하여 종(species) 및 상대적 풍부도를 식별하였다.
- 유전체 정렬 (Genomic Alignment): Mtb (H37Rv 참조)와 식별된 NTM 균주(예: M. sinense JDM601) 간의 rrl 및 rplC 유전자를 정렬하여 내성 관련 위치의 보존성을 평가하였다.
- 최소 억제 농도 (MIC) 분석: 기저 분리주 및 특정 약물이 포함된 MGIT 튜브에 대해 수행되었다.
- 표적 NGS (tNGS): 리네졸리드가 포함된 pDST 튜브에 Deeplex MycMTB 분석법을 적용하였다.
- 배양 하위 분리 WGS (Subculture WGS): 기저 분리주의 배양 하위 분리물과 특정 성장 대조군/약물 포함 튜브에 대해 WGS를 수행하여 약물 존재 하에서의 종 구성을 결정하였다.
추적 관찰: 환자의 2개월 차 배양 분리주는 치료 반응 및 신규 내성 출현을 모니터링하기 위해 Xpert MTB/XDR, WGS 및 확장 pDST의 대상이 되었다.

주요 결과 (Key Results)

초기 불일치: 기저 분리주는 리네졸리드에 대한 표현형 내성(MIC ≥ 1 mg/L)을 보였으나, 유전형으로는 감수성( rrl 또는 rplC 내 변이 없음)을 나타냈다.
혼합 감염 식별:
- 기초 WGS 데이터에 대한 NTM-Profiler 분석 결과, 혼합 감염이 확인되었다 (M. tuberculosis 34.6%, Mycobacterium sinense 65.4%).
- 유전체 정렬 결과, M. sinense는 리네зо리드 내성과 관련된 7개 위치에서 Mtb와 높은 동일성(rplC 84%, rrl 91%)을 보유하고 있음이 확인되었으며, 이는 해당 NTM이 표현형 검사에서 내성으로 나타나는 이유를 설명한다.
위내성 기전:
- 성장 대조군 튜브의 WGS는 두 종의 존재를 확인하였다.
- 결정적으로, 리네졸리드가 포함된 MGIT 튜브(0.5 및 2.0 mg/L)의 WGS 결과, M. tuberculosis는 검출되지 않고 오직 M. sinense만 검출되었다.
- 이는 M. tuberculosis 균주는 감수성이 있었던 반면(리네졸리드 존재 하에서 자라지 않음), M. sinense 균주는 내성이 있어 성장함으로써 pDST가 Mtb 분리주를 잘못 내성으로 보고했음을 확인시켜 주었다.
- tNGS (Deeplex MycMTB)는 약물 튜브에서 M. kumamotonense를 검출하였으나, 유전체 정렬 결과 실제 오염원은 M. sinense인 것으로 나타났다. 이는 단일 마커 식별 방법의 한계를 보여준다.
임상 경과: 환자는 초기에 BPaL-L 요법을 받았다. 리네졸리드 감수성에 대한 불확실성과 2개월 차 배양 양성 결과로 인해 복잡한 9가지 약물 병용 요법이 권고되었다. 환자는 결국 배양 전환(culture conversion)을 달est하였다. 2개월 차 분리주는 리네졸리드에 대한 Mtb의 감수성을 확인해주었으나, 베다퀼린(bedaquiline) 및 클로파지민(clofazimine)에 대한 내성 출현을 드러냈다.

의의 및 주장 (Significance and Claims)
본 논문은 표현형 내성이 NGS의 결함이나 WGS의 기술적 실패가 아니라, 느리게 성장하는 NTM(M. sinense)의 존재에 의해 발생한 리네졸리드 pDST-gDST 불일치의 첫 번째 사례를 보고한다고 주장한다.

저자들은 이러한 발견이 리네졸리드 불일치가 주로 NGS가 내성 변이를 감지하지 못하는 능력 때문이라는 기존의 가정을 반박한다고 주장한다. 대신, 배양 분리주 내의 NTM 존재가 위내성 pDST 결과를 초래할 수 있다고 상정한다. 연구는 표현형 결과를 Mtb 리네졸리드 내성으로 보고하기 전에, 현미경 검사와 Ziehl-Neelsen 염색을 통해 NTM의 존재 여부를 조사해야 한다고 결론짓는다. 저자들은 리네졸리드 내성에 대한 NGS의 진정한 민감도를 정확하게 평가하기 위해 이 현상의 빈도를 이해하는 것이 필수적이라고 제언한다.

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