PBMC-derived TBX21/GATA3 and RORC2/FOXP3 expression ratios are associated with thyroid autoantibody positivity in adults with type 1 diabetes: an exploratory cross-sectional study

Het menselijke immuunsysteem is een uitgestrekt, ingewikkeld netwerk dat ontworpen is om het lichaam te beschermen tegen indringers zoals bacteriën en virussen. Soms raakt dit verdedigingssysteem echter in de war en begint het de eigen gezonde weefsels van het lichaam aan te vallen, een conditie die bekend staat als auto-immuniteit. Wanneer dit gebeurt in de pancreas, vernietigt het de cellen die insuline maken, wat leidt tot type 1 diabetes. Ditzelfde verwarde immuunsysteem valt vaak ook andere organen aan, waarbij de schildklier een veelvoorkomeling slachtoffer is. De schildklier, een kleine vlindervormige klier in de nek, regelt hoe het lichaam energie gebruikt. Wanneer het immuunsysteem deze aanvalt, produceert het lichaam specifieke eiwitten genaamd antilichamen die dienen als een waarschuwingssignaal voor problemen, nog voordat de klier niet goed meer functioneert. Wetenschappers vermoeden al lang dat de cellen die verantwoordelijk zijn voor deze aanvallen, specifiek een type witte bloedcel genaamd een T-cel, anders kunnen handelen bij mensen die zowel diabetes als schildklierproblemen hebben. Deze T-cellen kunnen worden beschouwd als verschillende soorten soldaten, waarvan sommige ontworpen zijn om aan te vallen en andere om de vrede te bewaren. Het evenwicht tussen deze aanvallende en vredesbewarende krachten wordt gecontroleerd door interne schakelaars, of genetische instructies, binnen de cellen.

Een team van onderzoekers in China begon onlangs met het onderzoeken van dit evenwicht bij volwassenen met type 1 diabetes. Ze wilden zien of de instructies in de immuuncellen van deze patiënten anders waren dan die in gezonde mensen, en of die verschillen verbonden waren aan de aanwezigheid van schildklierantilichamen. Om dit te doen, verzamelden ze bloedmonsters van 53 volwassenen met type 1 diabetes en 50 gezonde vrijwilligers die vergelijkbaar waren in leeftijd en geslacht. Uit deze monsters voerden de wetenschappers twee verschillende soorten tests uit. Eerst keken ze direct naar de immuuncellen onder een microscoop om te tellen hoeveel er in "aanvalsmodus" versus "vredesbewaringsmodus" waren. Ten tweede analyseerden ze de genetische berichten in de bloedcellen om te zien welke interne schakelaars aan of uit stonden. Ze concentreerden zich op specifieke paren schakelaars: één paar dat het evenwicht tussen aanvallende en kalmerende krachten regelt, en een ander paar dat een andere set immuunreacties reguleert.

De onderzoekers ontdekten dat de volwassenen met type 1 diabetes een ander immuunlandschap hadden vergeleken met de gezonde vrijwilligers. De patiënten hadden een hoger proportion aan immuuncellen in een agressieve staat en minder cellen in een kalmerende, regulerende staat. Toen ze naar de genetische berichten in de bloedcellen keken, zagen ze een overeenkomend patroon: de instructies voor de agressieve schakelaars waren actiever, terwijl de instructies voor de kalmerende schakelaars minder actief waren. Dit bevestigde dat het immuunsysteem in deze patiënten inderdaad naar agressie was verschoven. Echter, toen de wetenschappers probeerden de telling van specifieke cellen rechtstreeks te koppelen aan de genetische berichten in het bloed, was de verbinding verrassend zwak. Het aantal agressieve cellen voorspelde niet betrouwbaar het niveau van agressieve genetische berichten, en hetzelfde gold voor de kalmerende cellen. Dit suggereert dat het kijken naar de cellen en het kijken naar hun genetische berichten twee verschillende, niet-uitwisselbare visies bieden op de activiteit van het immuunsysteem.

De meest significante ontdekking kwam toen de onderzoekers zich uitsluitend richtten op de volwassenen met diabetes en vroegen of deze immuunpatronen verbonden waren met de aanwezigheid van schildklierantilichamen. Ze vonden een sterke associatie. De volwassenen met schildklierantilichamen in hun bloed vertoonden veel hogere verhoudingen van agressieve- versus kalmerende genetische instructies vergeleken met degenen zonder antilichamen. Specifiek was de ratio van de instructies voor de T-box transcriptiefactor tot het GATA-bindend eiwit, en de ratio van de RAR-gerelateerde orphan receptor tot het forkhead box-eiwit, beide significant verhoogd in de antilichaam-positieve groep. In simpelere termen: het genetische profiel van de immuuncellen in deze patiënten was een duidelijke marker voor de aanwezigheid van schildklierauto-immuniteit. Hoe hoger deze ratio's waren, hoe groter de kans dat de patiënt antilichamen had, en hoe hoger de niveaus van deze antilichamen waren.

Ondanks deze sterke verbanden zijn de auteurs voorzichtig in het uitleggen van wat hun bevindingen niet bewijzen. Omdat dit een enkele momentopname was, kunnen zij niet zeggen dat deze genetische veranderingen de verschijning van de antilichamen hebben veroorzaakt, of dat ze zullen voorspellen wie in de toekomst schildklierziekte zal ontwikkelen. De studie toonde ook niet aan dat deze genetische ratio's de huidige medische tests voor schildkliergezondheid zouden kunnen vervangen. De onderzoekers benadrukken dat hun werk een startpunt is, een stap in het genereren van hypothesen die een potentiële nieuwe manier identificeert om naar het immuunsysteem te kijken. Ze merken op dat de verbinding tussen de celtellingen en de genetische berichten niet sterk genoeg was om hen als hetzelfde te behandelen, en dat de kleine omvang van hun groep betekent dat deze resultaten bevestigd moeten worden door grotere studies in verschillende populaties. Voor nu biedt de studie een duidelijker beeld van de immuunomgeving bij volwassenen met type 1 diabetes, waarbij wordt aangetoond dat de genetische instructies in hun bloedcellen nauw verbonden zijn met de aanwezigheid van schildklierantilichamen, zelfs als de exacte relatie tussen de cellen en hun berichten complex blijft.