Safety and immunogenicity of novel group A streptococcal peptide vaccines targeting cryptic epitopes (J8-K4S2 and P*17-K4S2): a first-in-human, double-blinded, phase 1 randomised controlled trial

几十年来，科学家们一直知道一种被称为化脓性链球菌（Streptococcus pyogenes，或 A 组链球菌）的常见细菌会导致广泛的疾病，从咽喉痛到危及生命的感染。虽然抗生素可以治疗这种感染，但该细菌仍然是一个全球性的健康威胁，每年导致数十万人死亡，并在一些幸存者中引发如风湿性心脏病等严重的自身免疫性疾病。开发疫苗的挑战在于，既要找到一个对所有菌株都通用的靶点，又不能意外地触发人体免疫系统攻击自身的组织。细菌将其最一致的特征隐藏在结构的深处，使得除非被特意展示给免疫系统，否则它们对免疫系统来说是不可见的。这项研究探索了一种新方法，旨在教导身体识别这些隐藏的部分，目标是建立一种能够对抗世界上流通的多种不同版本细菌的防御机制。

来自加拿大和澳大利亚的研究机构的研究人员最近对两种旨在解决这一问题的候选疫苗进行了首次人体试验。这项涉及 30 名健康成年志愿者的研究，测试了这些新疫苗是否安全，以及它们是否能成功训练免疫系统来对抗该细菌。这些疫苗是利用被称为肽（peptides）的微小蛋白质片段构建的，这些片段代表了细菌外壳中特定的隐藏部分。由于这些部分通常会被身体忽略，研究人员将它们附着在一个载体蛋白上，以使它们对免疫系统更加可见，并混合了一种能够增强反应的物质。测试的两种疫苗略有不同：一种侧重于细菌的一个由 12 个氨基酸组成的片段，而另一种则侧于一个由 20 个氨基酸组成的片段，但两者都包含第二个组件，旨在中和细菌用来逃避免疫细胞的一种武器。

试验经过精心设计，以确保在进入更大规模群体之前确保安全性。在第一阶段，10 名志愿者以交错的方式逐一接受疫苗注射，以便医生能够密切观察任何即时问题。一旦通过了这一初步安全性检查，剩余的 20 名志愿者被随机分配接受其中一种新疫苗或一种标准的狂犬病疫苗，后者作为对照点。在研究完成前，没有任何参与者或工作人员知道谁接种了哪种疫苗。志愿者在六周内接受了三剂疫苗，研究人员监测了他们六个月，以追踪副作用并测量其免疫系统的反应。

结果显示，这两种新疫苗都能得到良好的耐受。最常见的反应是轻微且暂时的，例如注射部位疼痛、疲劳或头痛，这些反应在接受新疫苗组和接受狂犬病疫苗组中的发生率相似。没有与疫苗相关的严重不良事件，也没有出现科学家在进行此类研究时所担忧的自身免疫性心脏损伤的迹象。在第一阶段，一名志愿者出现了肾脏疾病，但经过独立安全委员会的彻底审查，确定该疾病并非由疫苗引起，且该志愿者已完全康复。研究证实，这些疫苗不会引发人类参与者出现危险的心脏或肾脏问题。

除了安全性之外，这些疫苗在刺激免疫系统方面也表现得非常有效。在注射前，志愿者体内针对疫苗所针对的特定隐藏部分的抗体水平非常低，这证实了这些部分确实难以被身体自行察觉。在三剂疫苗注射后，每一位接受新疫苗的人都产生了针对其目标的强劲的四倍抗体增长。这种反应非常强劲，并持续了至少六个月，抗体水平保持在显著高于接种前的水平。疫苗还成功触发了针对旨在阻断细菌防御的第二个组件的反应，尽管该反应较小，这可能是因为该部分在混合物中的含量较低。

至关重要的是，疫苗产生的抗体不仅能粘附在用于注射的微小蛋白质片段上；它们还能识别并结合活的完整细菌表面。研究人员通过将接种了疫苗的志愿者的血液暴露于两种不同的细菌菌株（代表现实世界中发现的不同类型）来进行测试。接种疫苗者的抗体能与这两种菌株强力结合，表明疫苗已经教会了免疫系统如何识别自然形态下的细菌，而不仅仅是实验室里的碎片。这表明这些疫苗有可能为对抗引起疾病的多种不同版本的细菌提供广泛的保护。

研究结论认为，这两个候选疫苗对人类是安全的，并且能够产生针对细菌直接作用的强劲、持久的免疫反应。虽然研究人员指出，在未来的研究中可以调整某些成分的剂量，以可能进一步改善反应，但目前的结果为向前推进提供了坚实的基础。研究结果表明，通过教导人类免疫系统识别 A 组链球菌隐藏的保守部分是安全的，这为开发能够保护免受这一持续性全球威胁影响的疫苗提供了一条充满希望的路径。