Safety and immunogenicity of novel group A streptococcal peptide vaccines targeting cryptic epitopes (J8-K4S2 and P*17-K4S2): a first-in-human, double-blinded, phase 1 randomised controlled trial

数十年にわたり、科学者たちは、化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes、またはA群レンサ球菌）と呼ばれる一般的な細菌が、喉の痛みから命に関わる感染症まで、幅広い疾患を引き起こすことを知ってきました。抗生物質で感染症を治療することはできますが、この細菌は依然として世界的な健康脅威であり続け、毎年数十万人の死を招き、生存者の中にはリウマチ熱のような深刻な自己免疫疾患を引き起こすケースもあります。ワクチンの開発における課題は、体自身の組織を攻撃してしまうことなく、かつ、この細菌に共通する標的を見つけ出すことでした。細菌はその最も一貫した特徴を構造の奥深くに隠しており、特別に提示されない限り、免疫系からは見えない状態になっています。この研究は、これらの隠れた部分を認識させるための新しいアプローチを探求し、世界中に存在する多くの異なるバージョンの細菌に対して機能する防御策を構築することを目指しています。

カナダとオーストラリアの研究機関の研究者たちは、この問題を解決するために設計された2つの新しいワクチン候補に関する最初のヒト臨床試験を実施しました。30人の健康な成人ボランティアを対象としたこの研究では、これらの新しいワクチンが安全であるか、そして免疫系を訓練して細菌と戦わせることに成功するかどうかをテストしました。ワクチンは、細菌の外殻の特定の隠れた部分を表す、ペプチドとして知られる小さなタンパク質の断片を用いて作られました。これらの部分は通常、体内では無視されるため、研究者たちはそれらをキャリアタンパク質に結合させて免疫系への視認性を高め、反応を促進する物質を混合しました。テストされた2つのワクチンはわずかに異なり、一方は細菌の12アミノ酸の断片に焦点を当て、もう一方は20アミノ酸の断片に焦点を当てていましたが、両方とも免疫細胞からの回避に細菌が用いる武器を無力化するように設計された第2の成分を含んでいました。

臨床試験は、より大きなグループへと進む前に安全性を確保するために、慎重に構成されました。第1段階では、医師が即座に問題が発生しないか注意深く観察できるよう、10人のボランティアが時差を設けて1人ずつワクチンを受け取りました。この初期の安全性チェックを通過した後、残りの20人のボランティアは、2つの新しいワクチンのいずれか、あるいは比較対象としての標準的な狂犬病ワクチンを受けるようランダムに割り当てられました。研究が完了するまで、どの参加者がどの注射を受けたのかは、参加者もスタッフも知りませんでした。ボランティアは6週間にわたって3回の投与を受け、研究者は副作用を追跡し、免疫系の反応を測定するために6か月間監視を行いました。

結果は、両方の新しいワクチンが良好に耐容されたことを示しました。最も一般的な反応は、注射部位の痛み、倦怠感、頭痛などの軽度かつ一時的なものであり、これらは新しいワクチンを受けたグループと狂犬病ワクチンを受けたグループで同様の割合で発生しました。ワクチンに関連する深刻な有害事象はなく、この種の調査において科学者が懸念している自己免疫性の心臓損傷の兆候も見られませんでした。第1段階のボランティア1人が腎疾患を発症しましたが、独立した安全委員会による徹底的な検討の結果、ワクチンによるものではないと判断され、そのボランティアは完全に回復しました。この研究は、ワクチンがヒトの参加者に危険な心臓や腎臓の問題を引き起こさないことを確認しました。

安全性を超えて、ワクチンは免疫系を刺激する上で非常に効果的であることが証明されました。接種前、ボランティアはワクチンが標的とする特定の隠れた部分に対する抗体レベルが非常に低く、これはこれらの部分が本来、体内では気づかれにくいものであることを裏付けています。3回の投与後、新しいワクチンを受けたすべての人が、標的に対する強力な4倍の抗体増加を示しました。この反応は強固であり、少なくとも6か月間は持続し、抗体レベルはワクチン接種前よりも有意に高い状態を維持しました。ワクチンはまた、細菌の防御をブロックするために設計された第2の成分に対しても反応を誘発することに成功しましたが、その反応は、混合物の中に含まれる量が少なかったためか、より小さなものでした。

極めて重要なことに、ワクチンによって生成された抗体は、単に注射に使用された小さなタンパク質の断片に付着するだけでなく、生きた、完全な形態の細菌の表面を認識し、結合することができました。研究者たちは、ワクチンの血液を、実世界の異なるタイプを代表する2つの異なる菌株に曝露することでこれをテストしました。ワクチンを受けた人々から得られた抗体は、両方の菌株に強く結合し、ワクチンが単なる実験室の断片としてではなく、自然な形態での細菌を認識するように免疫系を教えたことを示しました。これは、これらのワクチンが、疾患を引き起こす多くの異なるバージョンの細菌に対して広範な保護を提供できる可能性を示唆しています。

本研究は、これら2つのワクチン候補がヒトに対して安全であり、細菌を直接標的とする強力で持続的な免疫反応を生み出す能力があることを結論付けています。研究者たちは、反応をさらに改善するために将来の研究においていくつかの成分の用量を調整できる可能性があると指摘しましたが、現在の結果は前進するための強固な基礎を提供しています。これらの知見は、グループAレンサ球菌の隠された、保存された部分を認識するようにヒトの免疫系を安全に教えることが可能であり、この執拗な世界的脅威から保護するための有望な道筋を提供していることを示しています。