Safety and immunogenicity of novel group A streptococcal peptide vaccines targeting cryptic epitopes (J8-K4S2 and P*17-K4S2): a first-in-human, double-blinded, phase 1 randomised controlled trial

Al decennia lang weten wetenschappers dat een veelvoorkomende bacterie genaamd Streptococcus pyogenes, of Groep A-streptokok, een breed scala aan ziekten veroorzaakt, van keelontsteking tot levensbedreigende infecties. Hoewel antibiotica de infectie kunnen behandelen, blijft de bacterie een wereldwijde gezondheidsdreiging die jaarlijks honderdduizenden doden veroorzaakt en bij sommige overlevenden ernstige auto-immuunziekten zoals reumatische hartziekte uitlokt. De uitdaging bij het ontwikkelen van een vaccin is het vinden van een doelwit dat voor alle stammen van de bacterie gemeenschappelijk is, zonder per ongeluk het immuunsysteem van het lichaam aan te zetten om het eigen weefsel aan te vallen. De bacteriën verbergen hun meest constante kenmerken diep in hun structuur, waardoor ze onzichtbaar zijn voor het immuunsysteem, tenzij ze specifiek aan het systeem worden getoond. Deze studie onderzoekt een nieuwe aanpak om het lichaam te leren deze verborgen delen te herkennen, met als doel een verdediging op te bouwen die werkt tegen de vele verschillende versies van de bacteriën die de wereld rondzingen.

Onderzoekers van instellingen in Canada en Australië hebben onlangs de eerste menselijke trial uitgevoerd voor twee nieuwe vaccinatiekandidaten die ontworpen zijn om dit probleem op te lossen. De studie, waarbij dertig gezonde volwassen vrijwilligers betrokken waren, testte of deze nieuwe vaccins veilig waren en of ze erin slaagden het immuunsysteem te trainen om de bacteriën te bestrijden. De vaccins werden opgebouwd uit kleine stukjes eiwit, bekend als peptiden, die specifieke, verborgen secties van de buitenste schil van de bacterie vertegenwoordigen. Omdat deze secties normaal gesproken door het lichaam worden genegeerd, hebben de onderzoekers ze aan een drager-eiwit bevestigd om ze zichtbaarder te maken voor het immuunsysteem en gemengd met een stof om de reactie te versterken. De twee geteste vaccins verschilden licht van elkaar: de ene richtte zich op een twaalf-aminozuur stukje van de bacterie, terwijl de andere zich richtte op een twintig-aminozuur stukje, maar beide bevatten een tweede component die ontworpen is om een wapen te neutraliseren dat de bacteriën gebruikt om immuuncellen te ontwijken.

De trial was zorgvuldig gestructureerd om de veiligheid te waarborgen voordat er naar een grotere groep werd overgegaan. In de eerste fase ontvingen tien vrijwilligers de vaccins één voor één op een gespreide manier, zodat artsen nauwlettend konden toezien op eventuele onmiddellijke problemen. Nadat deze initiële veiligheidscontrole was voltooid, werden de resterende twintig vrijwilligers willekeurig toegewezen aan een van de twee nieuwe vaccins of aan een standaard rabiës-vaccin, dat als vergelijkingspunt diende. Geen van de deelnemers of het personeel wist wie welke injectie had ontvangen totdat de studie was voltooid. De vrijwilligers ontvingen drie doses over een periode van zes weken, en onderzoekers monitorden hen gedurende zes maanden om eventuele bijwerkingen te volgen en om te meten hoe hun immuunsysteem reageerde.

De resultaten toonden aan dat beide nieuwe vaccins goed werden verdragen. De meest voorkomende reacties waren mild en tijdelijk, zoals pijn op de injectieplaats, vermoeidheid of hoofdpijn, die in vergelijkbare mate voorkwamen in de groepen die de nieuwe vaccins ontvingen en in de groep die het rabiës-vaccin ontving. Er waren geen ernstige ongewenste gebeurtenissen gerelateerd aan de vaccins, en er waren geen tekenen van de auto-immuunhartschade waar wetenschappers zich bij dit type onderzoek zorgen over maken. Eén vrijwilliger in de eerste fase ontwikkelde een nierziekte, maar een grondige beoordeling door een onafhankelijke veiligheidscommissie bepaalde dat dit niet door het vaccin werd veroorzaakt, en de vrijwilliger herstelde volledig. De studie bevestigde dat de vaccins geen gevaarlijke hart- of nierproblemen veroorzaakten bij de menselijke deelnemers.

Naast de veiligheid bleken de vaccins zeer effectief in het stimuleren van het immuunsysteem. Vóór de injecties hadden de vrijwilligers zeer lage niveaus van antilichamen tegen de specifieke verborgen delen van de bacterie die de vaccins targetten, wat bevestigt dat deze delen inderdaad moeilijk door het lichaam te merken zijn op zichzelf. Na de drie doses vertoonde elke persoon die een nieuw vaccin kreeg een sterke, viervoudige toename van antilichamen tegen hun doelwit. Deze respons was robuust en hield minstens zes maanden aan, waarbij de antilichaamniveaus significant hoger bleven dan vóde de vaccinatie. De vaccins slaagden er ook in om een reactie op te wekken tegen de tweede component die bedoeld is om de verdediging van de bacteriën te blokkeren, hoewel de reactie kleiner was, waarschijnlijk omdat dat deel in een lagere hoeveelheid in het mengsel was opgenomen.

Cruciaal was dat de geproduceerde antilichamen niet alleen aan de kleine stukjes eiwit bleven plakken die in de injectie werden gebruikt; ze waren in staat om de oppervlakte van levende, hele bacteriën te herkennen en eraan te binden. De onderzoekers testten dit door het bloed van gevaccineerde vrijwilligers bloot te stellen aan twee verschillende stammen van de bacteriën, die verschillende typen vertegenwoordigen die in de echte wereld worden gevonden. De antilichamen van de gevaccineerde mensen bonden sterk aan beide stammen, wat aantoont dat het vaccin het immuunsysteem had geleerd om de bacteriën in hun natuurlijke vorm te zien, en niet alleen als een laboratoriumfragment. Dit suggereert dat de vaccins potentieel een brede bescherming kunnen bieden tegen de vele verschillende versies van de bacteriën die ziekte veroorzaken.

De studie concludeert dat deze twee vaccinatiekandidaten veilig zijn voor mensen en in staat zijn om een sterke, langdurige immuunrespons op te wekken die zich direct op de bacteriën richt. Hoewel de onderzoekers opmerkten dat de doses van sommige componenten in toekomstige studies aangepast kunnen worden om de respons potentieel verder te verbeteren, bieden de huidige resultaten een solide basis voor verdere stappen. De bevindingen wijzen erop dat het mogelijk is om het menselijk immuunsysteem op een veilige manier te leren de verborgen, geconserveerde delen van Groep A-streptokok te herkennen, wat een veelbelovend pad biedt naar een vaccin dat kan beschermen tegen deze hardnekkige wereldwijde dreiging.