Liver Organoid Promotes Hepatic Differentiation of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells via Hippo Signaling

人类的肝脏是一个不知疲倦的化学工厂，负责过滤血液、储存能量并产生维持生命所必需的蛋白质。当这个器官衰竭时，唯一的疗法往往是移植，但捐献的器官非常稀缺，且手术本身带有巨大的风险。科学家们长期以来一直试图寻找一种在实验室中培育新肝脏组织以替代流失组织的方法。他们转向了干细胞，即人体内的原始材料，这些细胞能够转化为许多不同类型的细胞。研究人员可以引导这些干细胞转化为类肝细胞，但问题在于：这些实验室培育的细胞通常保持着不成熟的状态，看起来更像胎儿时期的肝细胞，而非健康成年人身上那种功能完备、强健有力的细胞。它们缺乏执行肝脏复杂任务所需的全部能力。为了解决这个问题，科学家们正在寻找帮助这些年幼细胞成熟的方法，希望能为治疗和药物测试创造出可靠的健康肝脏组织来源。

在最近的一项研究中，一个研究小组探索了一种帮助这些不成熟肝细胞成长的方法。他们首先使用取自健康新生儿脐带的干细胞。首先，他们利用一种特定的生长因子组合（即告诉细胞该变成什么的天然蛋白质）来引导这些干细胞转化为类肝细胞。虽然这些细胞显示出了一些成为肝细胞的迹象，但它们还远未达到成熟的标准。随后，研究人员尝试了一种不同的方法。他们不再将这些类肝细胞平铺在培养皿中，而是将这些细胞与另外两种类型的细胞混合在一起：一种是来自脐带的干细胞，另一种是构成血管壁的细胞。他们将这种混合物放置在一种模仿体内自然环境的柔软胶状凝胶上。在几天之内，细胞开始相互粘附并自我组装成微小的三维结构块。研究人员称这些结构为肝类器官。它们还不是完整的器官，而是微型的、具有自我组织能力的模型，其外观和行为比平铺在培养皿中的细胞更接近真实的肝脏组织。

结果表明，这些微小的三维结构块带来了显著的变化。类器官内部的类肝细胞产生了更高水平的健康肝脏所制造的特定蛋白质，例如有助于维持血液中液体水平的白蛋白，以及保护肺部和肝脏的 α1-抗胰蛋白酶。相比之下，同样被保存在扁平二维培养皿中的细胞产生的这些重要蛋白质要少得多。这种三维结构似乎“唤醒”了细胞，推动它们向更成熟的成年状态发展。研究人员观察到，细胞以特定的模式进行组织：类肝细胞聚集在外部，而血管细胞则沉降在中心，从而创造出一个在结构上与人体内肝脏组织高度相似的模型。

为了理解为什么这种三维排列如此有效，团队深入细胞内部观察哪些信号处于活跃状态。他们聚焦于一条被称为 Hippo 信号通路的特定路径，该通路就像是细胞生长和成熟的总开关。这一开关的一个关键部分是一个名为 YAP 的分子。在扁平的二维细胞中，YAP 是活跃的并停留在细胞核（即细胞的控制中心）内，这使得细胞保持在较不成熟的状态。然而，在三维类器官中，情况发生了变化。YAP 分子从细胞核中移出，进入细胞的主体部分，并在那里被化学修饰并关闭。这种位置和活性的转变向细胞发出了信号，让它们停止保持“年幼”，开始成为成熟的肝脏细胞。研究人员发现，当他们在扁平细胞中人为地强制 YAP 留在细胞核外时，这些细胞也开始产生更多的肝脏蛋白质，从而证实了将 YAP 从细胞核中移出是成熟过程中的一个关键步骤。

这项研究表明，细胞的物理环境与它们接收到的化学信号同样重要。通过创建一个细胞可以自然接触并进行组织的物理三维空间，研究人员触发了一场导致更好的肝细胞发育的连锁反应。这一发现为如何在实验室中培育组织提供了一种全新的思考方式。它表明，仅仅提供正确的化学物质是不够的；细胞还需要正确的形状和结构才能发挥其全部潜力。虽然这些肝类器官目前还无法用于替换患者衰竭的肝脏，但它们为研究肝脏疾病和测试新药提供了强大的工具。更重要的是，它们揭示了一条改进科学家培育肝脏细胞方法的清晰路径，使培育实验室肝脏组织这一目标离现实又近了一步。