Liver Organoid Promotes Hepatic Differentiation of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells via Hippo Signaling

人間の肝臓は、血液をろ過し、エネルギーを蓄え、生命に不可欠なタンパク質を生成する、休むことのない化学工場です。この臓器が機能不全に陥った場合、唯一の治療法は移植であることが多いですが、ドナーとなる臓器は不足しており、手術には大きなリスクが伴います。科学者たちは、失われた機能を補うために、ラボで新しい肝臓組織を育てる方法を長年模索してきました。彼らが注目したのは、体の「原材料」であり、多くの異なる種類の細胞へと変化できる能力を持つ幹細胞です。研究者たちは、これらの幹細胞を肝細胞のような細胞へと誘導することができますが、そこには問題があります。ラボで育てられた細胞は、健康な成人の持つ強靭で完全に機能的な細胞ではなく、胎児の肝細胞に似た未熟な状態にとどまってしまうことが多いのです。それらの細胞には、肝臓が必要とする複雑なタスクを遂行するための完全な力が欠けています。これを解決するために、科学者たちは、これらの若い細胞を成熟させる方法を探しており、治療や薬物試験のための信頼できる健康な肝臓組織の供給源となることを目指しています。

最近の研究において、研究チームは、これらの未熟な肝細胞を成長させるための手法を調査しました。彼らはまず、健康な新生児の臍帯（へその緒）から採取された幹細胞から始めました。まず、特定の成長因子（細胞が何になるべきかを指示する天然のタンパク質）の混合物を用いて、これらの幹細胞を肝細胞のような細胞へと導きました。これらの細胞は肝細胞になる兆候をいくつか示してはいたものの、まだ本番には程遠い状態でした。そこで研究者たちは、異なるアプローチを試みました。細胞を皿の中で平らに保つ代わりに、肝細胞のような細胞を、臍帯由来の幹細胞ともう一種の細胞である血管内皮細胞と混合しました。そして、この混合物を、体内の自然な環境を模倣した柔らかいゼリー状のゲルの中に配置しました。数日のうちに、細胞は互いに付着し始め、微小な三次元の塊へと自己組織化しました。研究者たちは、これらの構造体を「肝オルガノイド」と呼んでいます。これらは完全な臓器ではありませんが、皿の上に平らに置かれた細胞よりも、実際の肝組織に似た外観と挙動を持つ、微小で自己組織化されたモデルなのです。

結果は、これら微小な三次元の塊が大きな違いをもたらすことを示しました。オルガノイド内の肝細胞のような細胞は、健康な肝臓が作る特定のタンパク質、例えば、血液中の水分を保持する役割を持つアルブミンや、肺と肝臓を保護するα1-アンチトリプシンのレベルをはるかに高く産生しました。対照的に、同じ細胞を平らな二次元の皿に入れておいた場合は、これらの重要なタンパク質の産生量ははるかに少なくなりました。三次元構造が細胞を目覚めさせ、より成熟した成人状態へと押し上げたようです。研究者たちは、細胞が特定のパターンで組織化されていることを観察しました。肝細胞のような細胞が外側に集まり、血管細胞が中心部に落ち着くことで、実際の体内における肝組織の構築方法に近い構造を作り出していたのです。

なぜこの三次元的な配置がこれほど効果的であったのかを理解するために、チームは細胞の内部を調べ、どの信号が活性化しているかを確認しました。彼らは、細胞の成長と成熟の「マスタースイッチ」として機能する、Hippo（ヒッポ）シグナル伝達経路と呼ばれる特定の経路に焦点を当てました。このスイッチの鍵となるのは、YAPと呼ばれる分子です。平らな二次元の細胞では、YAPは活性化しており、細胞の制御センターである核の中に留まっており、それが細胞を未熟な状態に留めていました。しかし、三次元のオルガノイドでは状況が変わりました。YAP分子は核の外へ出て細胞の本体へと移動し、そこで化学的に修飾されてオフの状態になりました。この場所と活動の変化が、細胞に対して「若いままでいるのをやめ、成熟した肝細胞になり始めなさい」という合図を送ったのです。研究者たちは、平らな細胞において人工的にYAPを核の外に留まらせたところ、それらの細胞もやはりより多くの肝タンパク質を産生し始めたことを発見しました。これにより、YAPを核の外に移動させることが成熟プロセスにおける極めて重要なステップであることが確認されました。

この研究は、細胞が受け取る化学的な信号と同じくらい、細胞の物理的な環境も重要であることを示唆しています。細胞が自然に触れ合い、自らを組織化できる三次元的な空間を作ることで、研究者たちはより良い肝細胞の発達へとつながる連鎖反応を引き起こしました。この発見は、ラボで組織を育てる方法について、新たな考え方を提供しています。単に適切な化学物質を与えるだけでは不十分であり、細胞がその潜在能力を最大限に発揮するためには、適切な形状と構造も必要であるということを示しているのです。これらの肝オルガノイドは、まだ患者の機能不全に陥った肝臓を置き換える段階には至っていませんが、肝疾患の研究や新薬の試験のための強力なツールとなります。さらに重要なことに、これらは科学者が肝細胞を育てる方法を改善するための明確な道筋を示しており、ラボで育てられた肝臓組織という目標を、現実へと一歩近づけています。