Liver Organoid Promotes Hepatic Differentiation of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells via Hippo Signaling

El hígado humano es una incansable fábrica química que filtra la sangre, almacena energía y produce proteínas esenciales para la vida. Cuando este órgano falla, la única cura suele ser un trasplante, pero los órganos de donantes son escasos y la cirugía conlleva graves riesgos. Los científicos han buscado durante mucho tiempo una forma de cultivar nuevo tejido hepático en el laboratorio para reemplazar lo que se ha perdido. Se han vuelto hacia las células madre, que son la materia prima del cuerpo, capaces de convertirse en muchos tipos diferentes de células. Los investigadores pueden persuadir a estas células madre para que se conviertan en células similares al hígado, pero hay un inconveniente: estas células cultivadas en laboratorio a menudo permanecen inmaduras, asemejándose a células de hígado fetal en lugar de a las células robustas y plenamente funcionales que se encuentran en un hígado adulto sano. Carecen del pleno poder para realizar las complejas tareas que el hígado necesita realizar. Para resolver esto, los científicos buscan formas de ayudar a estas células jóvenes a madurar, con la esperanza de crear una fuente fiable de tejido hepático sano para terapia y pruebas de fármacos.

En un estudio reciente, un equipo de investigadores exploró un método para ayudar a estas células hepáticas inmaduras a crecer. Comenzaron con células madre extraídas de los cordones umbilicales de recién nacidos sanos. Primero, guiaron estas células madre para que se convirtieran en células similares al hígado utilizando una mezcla específica de factores de crecimiento, que son proteínas naturales que le dicen a las células en qué convertirse. Si bien estas células mostraron algunos signos de convertirse en células hepáticas, aún no estaban del todo listas para su debut. Los investigadores probaron entonces un enfoque diferente. En lugar de mantener las células planas en un plato, mezclaron las células similares al hígado con otros dos tipos de células: células madre del cordón umbilical y células que recubren los vasos sanguíneos. Colocaron esta mezcla sobre un gel suave y gelatinoso que imita el entorno natural dentro del cuerpo. En pocos días, las células comenzaron a pegarse y a autoensamblarse en diminutos cúmulos tridimensionales. Los investigadores llaman a estas estructuras organoides de hígado. Estos no son órganos completos, sino modelos tridimensionales autosensibles que se ven y se comportan más como el tejido hepático real que las células sentadas planas en un plato.

Los resultados mostraron que estos diminutos cúmulos tridimensionales marcaron una gran diferencia. Las células similares al hígado dentro de los organoides produjeron niveles mucho más altos de las proteínas específicas que produce un hígado sano, como la albúmina, que ayuda a mantener el fluido en la sangre, y la alfa-1-antitripsina, que protege los pulmones y el hígado. En contraste, las mismas células mantenidas en un plato bidimensional y plano produjeron mucho menos de estas proteínas vitales. La estructura tridimensional pareció despertar a las células, empujándolas hacia un estado más maduro y adulto. Los investigadores observaron que las células se organizaban con un patrón específico: las células similares al hígado se agrupaban en el exterior, mientras que las células de los vasos sanguíneos se asentaban en el centro, creando una estructura que se asemeja estrechamente a cómo está construido el tejido hepático en el cuerpo.

Para comprender por qué este arreglo tridimensional funcionó tan bien, el equipo miró dentro de las células para ver qué señales estaban activas. Se centraron en una vía específica conocida como la vía de señalización Hippo, que actúa como un interruptor maestro para el crecimiento y la maduración celular. Una parte clave de este interruptor es una molécula llamada YAP. En las células bidimensionales y planas, YAP estaba activa y atrapada dentro del núcleo, el centro de control de la célula, donde mantenía a las células en un estado menos maduro. Sin embargo, en los organoides tridimensionales, la situación cambió. La molécula YAP se movió fuera del núcleo y hacia el cuerpo principal de la célula, donde fue modificada químicamente y desactivada. Este cambio de ubicación y actividad señaló a las células para que dejaran de permanecer jóvenes y comenzaran a convertirse en células hepáticas maduras. Los investigadores descubrieron que cuando forzaron artificialmente a YAP a permanecer fuera del núcleo en las células planas, esas células también comenzaron a producir más proteínas hepáticas, confirmando que mover YAP fuera del núcleo es un paso crucial en el proceso de maduración.

El estudio sugiere que el entorno físico de las células es tan importante como las señales químicas que reciben. Al crear un espacio tridimensional donde las células puedan tocarse y organizarse naturalmente, los investigadores desencadenaron una reacción en cadena que condujo a un mejor desarrollo de las células hepáticas. Este hallazgo ofrece una nueva forma de pensar sobre el cultivo de tejidos en el laboratorio. Demuestra que simplemente proporcionar los productos químicos adecuados no es suficiente; las células también necesitan la forma y la estructura adecuadas para alcanzar su pleno potencial. Si bien estos organoides de hígado aún no están listos para reemplazar un hígado fallido en un paciente, proporcionan una herramienta poderosa para estudiar enfermedades hepáticas y probar nuevos fármacos. Más importante aún, revelan un camino claro para mejorar la forma en que los científicos cultivan células hepáticas, acercando la meta de obtener tejido hepático cultivado en laboratorio a la realidad.