Liver Organoid Promotes Hepatic Differentiation of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells via Hippo Signaling

Le foie humain est une usine chimique infatigable, filtrant le sang, stockant l'énergie et produisant des protéines essentielles à la vie. Lorsque cet organe défaillit, le seul remède est souvent une transplantation, mais les organes de donneurs sont rares et la chirurgie comporte des risques importants. Les scientifiques cherchent depuis longtemps un moyen de cultiver de nouveaux tissus hépatiques en laboratoire pour remplacer ce qui est perdu. Ils se sont tournés vers les cellules souches, qui sont la matière première du corps, capables de se transformer en de nombreux types de cellules différents. Les chercheurs peuvent amener ces cellules souches à devenir des cellules de type hépatique, mais il y a un bémol : ces cellules cultivées en laboratoire restent souvent immatures, ressemblant à des cellules de foie fœtal plutôt qu'aux cellules robustes et pleinement fonctionnelles que l'on trouve chez un adulte en bonne santé. Elles manquent de la pleine puissance nécessaire pour accomplir les tâches complexes que le foie doit exécuter. Pour résoudre ce problème, les scientifiques cherchent des moyens d'aider ces jeunes cellules à mûrir, espérant créer une source fiable de tissu hépatique sain pour la thérapie et les tests de médicaments.

Dans une étude récente, une équipe de chercheurs a exploré une méthode pour aider ces cellules hépatiques immatures à grandir. Ils ont commencé avec des cellules souches prélevées sur les cordons ombilicaux de nouveau-nés en bonne santé. D'abord, ils ont guidé ces cellules souches pour qu'elles deviennent des cellules de type hépatique en utilisant un mélange spécifique de facteurs de croissance, qui sont des protéines naturelles qui indiquent aux cellules ce qu'elles doivent devenir. Bien que ces cellules aient montré certains signes de transformation en cellules hépatiques, elles n'étaient pas encore tout à fait prêtes pour le grand saut. Les chercheurs ont ensuite tenté une approche différente. Au lieu de maintenir les cellules à plat dans une boîte, ils ont mélangé les cellules de type hépatique avec deux autres types de cellules : des cellules souches provenant du cordon ombilical et des cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins. Ils ont placé ce mélange sur un gel doux et gélatineux qui imite l'environnement naturel à l'intérieur du corps. En quelques jours, les cellules ont commencé à s'agglutiner et à s'auto-assembler en minuscules amas tridimensionnels. Les chercheurs appellent ces structures des organoïdes hépatiques. Ce ne sont pas des organes complets, mais des modèles miniatures et auto-organisés qui ressemblent et se comportent davantage comme du véritable tissu hépatique que des cellules posées à plat dans une boîte.

Les résultats ont montré que ces minuscules amas tridimensionnels faisaient une grande différence. Les cellules de type hépatique à l'intérieur des organoïdes produisaient des niveaux beaucoup plus élevés des protéines spécifiques qu'un foie sain fabrique, telles que l'albumine, qui aide à maintenir les fluides dans le sang, et l'alpha-1-antitrypsine, qui protège les poumons et le foie. En revanche, les mêmes cellules conservées dans une boîte bidimensionnelle plate produisaient beaucoup moins de ces protéines vitales. La structure tridimensionnelle semblait réveiller les cellules, les poussant vers un état plus mature, adulte. Les chercheurs ont observé que les cellules s'organisaient selon un schéma spécifique : les cellules de type hépatique se regroupaient à l'extérieur, tandis que les cellules de vaisseaux sanguins s'installaient au centre, créant une structure qui ressemble étroitement à la façon dont le tissu hépatique est construit dans le corps.

Pour comprendre pourquoi cet arrangement tridimensionnel fonctionnait si bien, l'équipe a regardé à l'intérieur des cellules pour voir quels signaux étaient actifs. Ils se sont concentrés sur une voie spécifique connue sous le nom de voie de signalisation Hippo, qui agit comme un interrupteur maître pour la croissance et la maturation des cellules. Une partie clé de cet interrupteur est une molécule appelée YAP. Dans les cellules bidimensionnelles plates, YAP était actif et restait coincé à l'intérieur du noyau, le centre de contrôle de la cellule, où il maintenait les cellules dans un état moins mature. Cependant, dans les organoïdes tridimensionnels, la situation changeait. La molécule YAP sortait du noyau pour aller dans le corps principal de la cellule, où elle était modifiée chimiquement et désactivée. Ce changement de localisation et d'activité signalait aux cellules d'arrêter de rester jeunes et de commencer à devenir des cellules hépatiques matures. Les chercheurs ont constaté que lorsqu'ils forçaient artificiellement YAP à rester hors du noyau dans les cellules plates, celles-ci commençaient également à produire plus de protéines hépatiques, confirmant que le déplacement de YAP hors du noyau est une étape cruciale du processus de maturation.

L'étude suggère que l'environnement physique des cellules est tout aussi important que les signaux chimiques qu'elles reçoivent. En créant un espace tridimensionnel où les cellules peuvent se toucher et s'organiser naturellement, les chercheurs ont déclenché une réaction en chaîne qui a conduit à un meilleur développement des cellules hépatiques. Cette découverte offre une nouvelle façon de penser la culture de tissus en laboratoire. Elle montre que fournir simplement les bons produits chimiques ne suffit pas ; les cellules ont également besoin de la bonne forme et de la bonne structure pour atteindre leur plein potentiel. Bien que ces organoïdes hépatiques ne soient pas encore prêts à remplacer un foie défaillant chez un patient, ils constituent un outil puissant pour étudier les maladies du foie et tester de nouveaux médicaments. Plus important encore, ils révèlent une voie claire pour améliorer la manière dont les scientifiques cultivent les cellules hépatiques, rapprochant un peu plus l'objectif de tissu hépatique cultivé en laboratoire de la réalité.