Liver Organoid Promotes Hepatic Differentiation of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells via Hippo Signaling

De menselijke lever is een onvermoeibare chemische fabriek die bloed filtert, energie opslaat en eiwitten produceert die essentieel zijn voor het leven. Wanneer dit orgaan faalt, is de enige genezing vaak een transplantatie, maar donororganen zijn schaars en de operatie brengt zware risico's met zich mee. Wetenschappers zoeken al lang naar een manier om in het laboratorium nieuw leverweefsel te kweken om te vervangen wat verloren is gegaan. Ze hebben zich gericht op stamcellen, die het basismateriaal van het lichaam vormen en in staat zijn om in veel verschillende soorten cellen te veranderen. Onderzoekers kunnen deze stamcellen sturen om leverachtige cellen te worden, maar er is een addertje onder het gras: deze in het laboratorium gekweekte cellen blijven vaak onrijp, waardoor ze meer lijken op foetale levercellen dan op de robuuste, volledig functionele cellen die in een gezonde volwassene worden gevonden. Ze missen de volledige kracht om de complexe taken uit te voeren die de lever moet vervullen. Om dit op te lossen, zoeken wetenschappers naar manieren om deze jonge cellen te helpen rijpen, in de hoop een betrouwbare bron van gezond leverweefsel te creëren voor therapie en het testen van medicijnen.

In een recente studie onderzocht een team onderzoekers een methode om deze onrijpe levercellen te helpen opgroeien. Ze begonnen met stamcellen afkomstig van de navelstrengen van gezonde pasgeborenen. Eerst stuurden ze deze stamcellen om leverachtige cellen te worden met behulp van een specifieke mix van groeifactoren, wat natuurlijke eiwitten zijn die cellen vertellen wat ze moeten worden. Hoewel deze cellen tekenen vertoonden van het worden van levercellen, waren ze nog niet helemaal klaar voor het echte werk. De onderzoekers probeerden vervolgens een andere aanpak. In plaats van de cellen plat in een schaaltje te houden, mengden ze de leverachtige cellen met twee andere soorten cellen: stamcellen uit de navelstreng en cellen die de bloedvaten bekleden. Ze plaatsten dit mengsel op een zachte, geleiachtige gel die de natuurlijke omgeving in het lichaam nabootst. Binnen enkele dagen begonnen de cellen aan elkaar te plakken en zichzelf te organiseren tot kleine, driedimensionale klontjes. De onderzoekers noemen deze structuren lever-organoïden. Dit zijn geen volledige organen, maar miniature, zelforganiserende modellen die meer lijken op en zich meer gedragen als echt leverweefsel dan cellen die plat in een schaaltje liggen.

De resultaten toonden aan dat deze kleine, driedimensionale klontjes een groot verschil maakten. De leverachtige cellen in de organoïden produceerden veel hogere niveaus van de specifieke eiwitten die een gezonde lever maakt, zoals albumine, dat hels bij het vasthouden van vloeistof in het bloed, en alfa-1-antitrypsine, dat de longen en de lever beschermt. In contrast hiermee produceerden dezelfde cellen die in een plat, tweedimensionaal schaaltje werden gehouden, veel minder van deze vitale eiwitten. De driedimensionale structuur leek de cellen te wekken, waardoor ze werden gestuwd naar een meer volwassen, volwassen staat. De onderzoekers observeerden dat de cellen zichzelf organiseerden met een specifiek patroon: de leverachtige cellen klonterden samen aan de buitenkant, terwijl de bloedvatcellen zich in het midden vestigden, waardoor een structuur ontstond die nauw overeenkomt met hoe leverweefsel in het lichaam is opgebouwd.

Om te begrijpen waarom deze driedimensionale rangschikking zo goed werkte, keken het team in de cellen om te zien welke signalen actief waren. Ze richtten zich op een specifieke route die bekend staat als de Hippo-signaleringsroute, die fungeert als een soort hoofdschakelaar voor celgroei en rijping. Een cruciaal onderdeel van deze schakelaar is een molecuul genaamd YAP. In de platte, tweedimensionale cellen was YAP actief en zat het vast in de kern, het controlecentrum van de cel, waar het de cellen in een minder volwassen staat hield. Echter, in de driedimensionale organoïden veranderde de situatie. Het YAP-molecuul bewoog uit de kern naar het hoofdlichaam van de cel, waar het chemisch werd aangepast en werd uitgezet. Deze verschuiving in locatie en activiteit signaleerde de cellen om niet langer jong te blijven en volwassen levercellen te gaan worden. De onderzoekers ontdekten dat wanneer ze YAP kunstmatig dwongen om buiten de kern te blijven in de platte cellen, die cellen ook meer leverproteïnen gingen produceren, wat bevestigde dat het verplaatsen van YAP uit de kern een cruciale stap is in het rijpingsproces.

De studie suggereert dat de fysieke omgeving van de cellen even belangrijk is als de chemische signalen die ze ontvangen. Door een driedimensionale ruimte te creëren waarin cellen elkaar kunnen raken en zichzelf natuurlijk kunnen organiseren, triggerden de onderzoekers een kettingreactie die leidde tot een betere ontwikkeling van de levercellen. Deze bevinding biedt een nieuwe manier om over het kweken van weefsels in het laboratorium na te denken. Het laat zien dat het bieden van de juiste chemicaliën alleen niet genoeg is; de cellen hebben ook de juiste vorm en structuur nodig om hun volledige potentieel te bereiken. Hoewel deze lever-organoïden nog niet klaar zijn om een falende lever bij een patiënt te vervangen, bieden ze een krachtig hulpmiddel voor het bestuderen van leverziekten en het testen van nieuwe medicijnen. Belangrijker nog, ze onthullen een duidelijk pad voor het verbeteren van hoe wetenschappers levercellen kweken, waardoor het doel van gekweekt leverweefsel in het laboratorium een stap dichter bij de realiteit wordt gebracht.