Liver Organoid Promotes Hepatic Differentiation of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells via Hippo Signaling

인간의 간은 혈액을 여과하고, 에너지를 저장하며, 생명에 필수적인 단백질을 생성하는 지치지 않는 화학 공장입니다. 이 장기가 기능을 상실했을 때 유일한 치료법은 종종 이식뿐이지만, 기증된 장기는 부족하며 수술 자체도 큰 위험을 수반합니다. 과학자들은 오랫동안 잃어버린 부분을 대체하기 위해 실험실에서 새로운 간 조직을 키워내는 방법을 모색해 왔습니다. 그들은 인체의 원재료이자 다양한 유형의 세포로 변할 수 있는 줄기세포에 주목했습니다. 연구자들은 이 줄기세포를 간과 유사한 세포로 유도할 수 있지만, 한 가지 문제가 있습니다. 실험실에서 키워진 이 세포들은 건강한 성인의 강력하고 완전히 기능하는 세포가 아니라, 태아의 간 세포와 유사한 미성숙한 상태로 남아 있는 경우가 많다는 점입니다. 이들은 간이 수행해야 하는 복잡한 과업을 완수할 수 있는 온전한 힘이 부족합니다. 이를 해결하기 위해 과학자들은 이 어린 세포들이 성숙하도록 돕는 방법을 찾고 있으며, 이를 통해 치료와 약물 테스트를 위한 건강한 간 조직의 신뢰할 수 있는 공급원을 만들기를 희망하고 있습니다.

최근 한 연구에서 연구팀은 이러한 미성숙한 간 세포가 성장하도록 돕는 방법을 탐구했습니다. 그들은 건강한 신생아의 탯줄에서 채취한 줄기세포로 시작했습니다. 먼저, 그들은 특정 성장 인자(세포가 무엇이 될지 알려주는 천연 단백질)의 혼합물을 사용하여 이 줄기세포를 간 유사 세포로 유도했습니다. 이 세포들은 간 세포가 되는 몇 가지 징후를 보였지만, 아직 본격적으로 활동하기에는 부족했습니다. 연구진은 그다음 다른 접근 방식을 시도했습니다. 간 유사 세포를 접시 위에 평평하게 유지하는 대신, 이들을 탯줄 유래 줄기세포 및 혈관을 감싸는 세포 등 다른 두 종류의 세포와 함께 혼합했습니다. 그리고 이 혼합물을 체내의 자연스러운 환경을 모방한 부드러운 젤리 형태의 겔 위에 배치했습니다. 며칠 이내에 세포들은 서로 달라붙기 시작하며 작고 3차원적인 덩어리로 스스로 조립되었습니다. 연구자들은 이 구조체를 간 오가노이드라고 부릅니다. 이것들은 완전한 장기는 아니지만, 접시 위에 평평하게 놓여 있는 세포들보다 실제 간 조직과 더 유사하게 보이고 행동하는 소형의 자가 조직화된 모델입니다.

결과는 이 작은 3차원 덩어리들이 큰 차이를 만든다는 것을 보여주었습니다. 오가노이드 내부의 간 유사 세포들은 건강한 간이 만드는 특정 단백질, 즉 혈액 내의 액체를 유지하는 데 도움을 주는 알부민과 폐 및 간을 보호하는 알파-1-안티트립신을 훨씬 더 높은 수준으로 생성했습니다. 반면, 동일한 세포를 평평한 2차원 접시에 보관했을 때는 이러한 필수 단백질을 훨씬 적게 생성했습니다. 3차원 구조가 세포를 깨워, 세포들을 더 성숙한 성인 상태로 밀어붙인 것으로 보입니다. 연구진은 세포들이 특정한 패턴으로 조직되는 것을 관찰했습니다. 간 유사 세포들은 바깥쪽에 모여 군집을 이루었고, 혈관 세포들은 중심부에 자리 잡았는데, 이는 실제 몸속에서 간 조직이 어떻게 구축되는지를 밀접하게 닮아 있습니다.

이 3차원 배열이 왜 그렇게 잘 작동했는지 이해하기 위해, 연구팀은 어떤 신호가 활성화되어 있는지 확인하고자 세포 내부를 들여다보았습니다. 그들은 세포 성장과 성숙의 마스터 스위치 역할을 하는 '히포(Hippo) 신호 전달 경로'라는 특정 경로에 집중했습니다. 이 스위치의 핵심 요소는 YAP라고 불리는 분자입니다. 평평한 2차원 세포에서 YAP는 활성화되어 세포의 제어 센터인 핵 안에 머물렀으며, 이는 세포를 덜 성숙한 상태로 유지시켰습니다. 그러나 3차원 오가노이드에서는 상황이 바뀌었습니다. YAP 분자가 핵 밖으로 나와 세포의 본체로 이동했고, 그곳에서 화학적으로 변형되어 비활성화되었습니다. 이러한 위치와 활동의 변화는 세포들에게 젊은 상태에 머무는 것을 멈추고 성숙한 간 세포가 되라는 신호를 보냈습니다. 연구진은 평평한 세포에서도 인위적으로 YAP를 핵 밖으로 강제로 내보냈을 때, 그 세포들이 더 많은 간 단백질을 생성하기 시작한다는 것을 발견함으로써, YAP를 핵 밖으로 이동시키는 것이 성숙 과정의 결정적인 단계임을 확인했습니다.

이 연구는 세포의 물리적 환경이 세포가 받는 화학적 신호만큼이나 중요하다는 점을 시사합니다. 세포가 자연스럽게 접촉하고 스스로 조직될 수 있는 3차원 공간을 만듦으로써, 연구진은 더 나은 간 세포 발달을 이끄는 연쇄 반응을 촉발했습니다. 이 발견은 실험실에서 조직을 배양하는 방식에 대한 새로운 사고방식을 제공합니다. 단순히 적절한 화학 물질을 제공하는 것만으로는 충분하지 않으며, 세포가 잠재력을 최대한 발휘하기 위해서는 적절한 모양과 구조도 필요하다는 것을 보여줍니다. 비록 이 간 오가노이드들이 아직 환자의 기능 저하된 간을 대체할 준비는 되지 않았지만, 이들은 간 질환을 연구하고 새로운 약물을 테스트하는 데 강력한 도구를 제공합니다. 더 중요한 것은, 이들이 실험실에서 간 세포를 키우는 방법을 개선하는 명확한 경로를 제시하며, 실험실에서 키운 간 조직이라는 목표에 한 걸음 더 다가가게 한다는 점입니다.