Liver Organoid Promotes Hepatic Differentiation of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells via Hippo Signaling

Il fegato umano è una fabbrica chimica instancabile, che filtra il sangue, immagazzina energia e produce proteine essenziali per la vita. Quando questo organo fallisce, l'unica cura è spesso un trapianto, ma gli organi donatori sono scarsi e l'intervento chirurgico comporta gravi rischi. Gli scienziati cercano da tempo un modo per coltivare nuovo tessuto epatico in laboratorio per sostituire ciò che si è perso. Si sono rivolti alle cellule staminali, che sono la materia prima del corpo, capaci di trasformarsi in molti tipi diversi di cellule. I ricercatori riescono a indurre queste cellule staminali a diventare cellule simili al fegato, ma c'è un problema: queste cellule coltivate in laboratorio rimangono spesso immature, somigliando a cellule epatiche fetali piuttosto che alle cellule robuste e pienamente funzionali che si trovano in un fegato adulto sano. Esse mancano del pieno potere per svolgere i complessi compiti di cui il fegato ha bisogno. Per risolvere questo problema, gli scienziati stanno cercando modi per aiutare queste cellule giovani a maturare, sperando di creare una fonte affidabile di tessuto epatico sano per la terapia e il test dei farmaci.

In uno studio recente, un team di ricercatori ha esplorato un metodo per aiutare queste cellule epatiche immature a crescere. Sono partiti da cellule staminali prelevate dai cordoni ombelicali di neonati sani. Per prima cosa, hanno guidato queste cellule staminali a diventare cellule simili al fegato utilizzando una miscela specifica di fattori di crescita, ovvero proteine naturali che dicono alle cellule cosa diventare. Sebbene queste cellule mostrassero alcuni segni di trasformazione in cellule epatiche, non erano ancora del tutto pronte per l'uso. I ricercatori hanno quindi provato un approccio diverso. Invece di mantenere le cellule piatte in una capsula di Petri, hanno mescolato le cellule simili al fegato con altri due tipi di cellule: cellule staminali dal cordone ombelicale e cellule che rivestono i vasi sanguigni. Hanno posto questa miscela su un gel morbido e gelatinoso che imita l'ambiente naturale all'interno del corpo. Entro pochi giorni, le cellule hanno iniziato ad attaccarsi tra loro e ad auto-assemblarsi in piccoli ammassi tridimensionali. I ricercatori chiamano queste strutture organoidi epatici. Questi non sono organi completi, ma modelli in miniatura, auto-organizzati, che sembrano e si comportano più come vero tessuto epatico rispetto alle cellule che giacciono piatte in una capsula di Petri.

I risultati hanno mostrato che questi piccoli ammassi tridimensionali hanno fatto una grande differenza. Le cellule simili al fegato all'interno degli organoidi producevano livelli molto più alti delle specifiche proteine che un fegato sano produce, come l'albumina, che aiuta a mantenere i liquidi nel sangue, e l'alfa-1-antitripsina, che protegge i polmoni e il fegato. Al contrario, le stesse cellule mantenute in una capsula di Petri piatta e bidimensionale producevano molte meno di queste proteine vitali. La struttura tridimensionale sembrava aver "svegliato" le cellule, spingendole verso uno stato più maturo e adulto. I ricercatori hanno osservato che le cellule si organizzavano secondo un modello specifico: le cellule simili al fegato si raggruppavano all'esterno, mentre le cellule dei vasi sanguigni si sistemavano al centro, creando una struttura che somiglia da vicino a come il tessuto epatico è costruito nel corpo.

Per capire perché questa disposizione tridimensionale funzionasse così bene, il team ha guardato all'interno delle cellule per vedere quali segnali fossero attivi. Si sono concentrati su un percorso specifico noto come via di segnalazione Hippo, che agisce come un interruttore principale per la crescita e la maturazione cellulare. Una parte chiave di questo interruttore è una molecola chiamata YAP. Nelle cellule piatte e bidimensionali, YAP era attivo e bloccato all'interno del nucleo, il centro di controllo della cellula, dove manteneva le cellule in uno stato meno maturo. Tuttavia, negli organoidi tridimensionali, la situazione è cambiata. La molecola YAP si è spostata fuori dal nucleo e nel corpo principale della cellula, dove è stata modificata chimicamente e spenta. Questo spostamento di posizione e attività ha segnalato alle cellule di smettere di rimanere giovani e iniziare a diventare cellule epatiche mature. I ricercatori hanno scoperto che quando hanno forzato artificialmente YAP a rimanere fuori dal nucleo nelle cellule piatte, anche quelle cellule hanno iniziato a produrre più proteine epatiche, confermando che spostare YAP fuori dal nucleo è un passaggio cruciale nel processo di maturazione.

Lo studio suggerisce che l'ambiente fisico delle cellule è importante quanto i segnali chimici che ricevono. Creando uno spazio tridimensionale in cui le cellule possano toccarsi e organizzarsi naturalmente, i ricercatori hanno innescato una reazione a catena che ha portato a uno sviluppo migliore delle cellule epatiche. Questa scoperta offre un nuovo modo di pensare alla coltivazione di tessuti in laboratorio. Dimostra che fornire semplicemente i prodotti chimici giusti non è sufficiente; le cellule hanno anche bisogno della forma e della struttura corrette per raggiungere il loro pieno potenziale. Sebbene questi organoidi epatici non siano ancora pronti per sostituire un fegato malato in un paziente, essi forniscono uno strumento potente per studiare le malattie del fegato e testare nuovi farmaci. Più importante ancora, rivelano un percorso chiaro per migliorare il modo in cui gli scienziati coltivano le cellule epatiche, portando l'obiettivo di ottenere tessuto epatico coltivato in laboratorio un passo più vicino alla realtà.