Liver Organoid Promotes Hepatic Differentiation of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells via Hippo Signaling

O fígado humano é uma fábrica química incansável, filtrando o sangue, armazenando energia e produzindo proteínas essenciais para a vida. Quando este órgão falha, a única cura é frequentemente um transplante, mas os órgãos doadores são escassos e a cirurgia acarreta riscos pesados. Os cientistas procuram há muito tempo uma forma de cultivar novo tecido hepático em laboratório para substituir o que foi perdido. Eles voltaram-se para as células estaminais, que são a matéria-prima do corpo, capazes de se transformar em muitos tipos diferentes de células. Os investigadores conseguem induzir estas células estaminais a tornarem-se células semelhantes ao fígado, mas há um problema: estas células cultivadas em laboratório permanecem frequentemente imaturas, assemelhando-se a células hepáticas fetais em vez das células robustas e plenamente funcionais encontradas num adulto saudável. Elas carecem do poder total para realizar as tarefas complexas que o fígado precisa de fazer. Para resolver isto, os cientistas procuram formas de ajudar estas células jovens a amadurecer, esperando criar uma fonte fiável de tecido hepático saudável para terapia e testes de fármacos.

Num estudo recente, uma equipa de investigadores explorou um método para ajudar estas células hepáticas imaturas a crescerem. Começaram com células estaminais retiradas dos cordões umbilicais de recém-nascidos saudáveis. Primeiro, guiaram estas células estaminais para se tornarem células semelhantes ao fígado usando uma mistura específica de fatores de crescimento, que são proteínas naturais que dizem às células no que se devem transformar. Embora estas células tenham mostrado alguns sinais de se tornarem células hepáticas, ainda não estavam totalmente prontas para o trabalho principal. Os investigadores tentaram então uma abordagem diferente. Em vez de manterem as células hepáticas planas num prato, misturaram as células semelhantes ao fígado com outros dois tipos de células: células estaminais do cordão umbilical e células que revestem os vasos sanguíneos. Colocaram esta mistura num gel macio, semelhante a uma geleia, que imita o ambiente natural dentro do corpo. Num período de poucos dias, as células começaram a colar-se umas às outras e a auto-organizar-se em pequenos aglomerados tridimensionais. Os investigadores chamam a estas estruturas organoides hepáticos. Estes não são órgãos completos, mas sim modelos miniaturizados e auto-organizados que parecem e comportam-se mais como tecido hepático real do que células sentadas de forma plana num prato.

Os resultados mostraram que estes pequenos aglomerados tridimensionais fizeram uma grande diferença. As células semelhantes ao fígado dentro dos organoides produziram níveis muito mais elevados das proteínas específicas que um fígado saudável produz, tais como a albumina, que ajuda a manter o fluido no sangue, e a alfa-1-antitripsina, que protege os pulmões e o fígado. Em contraste, as mesmas células mantidas num prato bidimensional plano produziram muito menos destas proteínas vitais. A estrutura tridimensional pareceu "despertar" as células, empurrando-as para um estado mais maduro e adulto. Os investigadores observaram que as células se organizaram com um padrão específico: as células semelhantes ao fígado agruparam-se no exterior, enquanto as células dos vasos sanguíneos se estabeleceram no centro, criando uma estrutura que se assemelha de perto à forma como o tecido hepático é construído no corpo.

Para compreender por que razão esta disposição tridimensional funcionou tão bem, a equipa olhou para o interior das células para ver quais os sinais que estavam ativos. Focaram-se numa via específica conhecida como via de sinalização Hippo, que atua como um interruptor mestre para o crescimento e maturação celular. Uma parte fundamental deste interruptor é uma molécula chamada YAP. Nas células bidimensionais planas, o YAP estava ativo e preso dentro do núcleo, o centro de controlo da célula, onde mantinha as células num estado menos maduro. No entanto, nos organoides tridimensionais, a situação mudou. A molécula YAP moveu-se para fora do núcleo e para o corpo principal da célula, onde foi quimicamente modificada e desligada. Esta mudança de localização e atividade sinalizou às células para pararem de permanecer jovens e começarem a tornar-se células hepáticas maduras. Os investigadores descobriram que, quando forçaram artificialmente o YAP a permanecer fora do núcleo nas células planas, essas células também começaram a produzir mais proteínas hepáticas, confirmando que mover o YAP para fora do núcleo é um passo crucial no processo de maturação.

O estudo sugere que o ambiente físico das células é tão importante quanto os sinais químicos que elas recebem. Ao criar um espaço tridimensional onde as células podem tocar-se e organizar-se naturalmente, os investigadores desencadearam uma reação em cadeia que levou a um melhor desenvolvimento das células hepáticas. Esta descoberta oferece uma nova forma de pensar sobre o cultivo de tecidos em laboratório. Mostra que simplesmente fornecer os produtos químicos certos não é suficiente; as células também precisam da forma e da estrutura certas para atingirem o seu pleno potencial. Embora estes organoides hepáticos ainda não estejam prontos para substituir um fígado falhando num paciente, eles fornecem uma ferramenta poderosa para estudar doenças hepáticas e testar novos fármacos. Mais importante ainda, eles revelam um caminho claro para melhorar a forma como os cientistas cultivam células hepáticas, aproximando o objetivo de obter tecido hepático cultivado em laboratório da realidade.