Predominance of fabG1 -15C>T in Mycobacterium tuberculosis isolates in Slovenia (2020 – 2024): A Whole genome sequencing study of drug resistance and transmission

结核病是一种古老的细菌感染，至今仍在全球范围内夺走数百万人的生命，但在许多地方，它已成为一种可控的疾病。管理这种疾病的关键在于了解导致疾病的具体细菌菌株，以及该菌株是否已经学会了抵抗用于杀死它的药物。几十年来，医生依靠在实验室中培养细菌，以观察哪些药物能抑制其生长，这一过程需要数周时间。如今，科学家可以读取细菌的整个遗传密码，这种技术被称为全基因组测序。这种方法就像一张高分辨率地图，允许研究人员发现指示耐药性的微小 DNA 变化，并追踪细菌如何在人与人之间传播。通过对比这些遗传图谱，公共卫生官员可以区分出是社区内正在传播的新发疫情，还是多年潜伏后重新苏醒的旧感染。

在斯洛文尼亚，一个结核病得到良好控制的国家，研究人员最近利用这种遗传图谱技术，对 2020 年至 2024 年间诊断出的特定患者群体进行了调查。他们分析了从新诊断病例中收集的 342 个不同细菌样本的遗传密码。虽然该病在普通人群中仍然罕见，但它持续影响着特定群体，例如建筑工人和社会福利中心的居民。该研究旨在观察细菌是否对标准治疗具有耐药性，识别导致这种耐药性的遗传突变，并确定这些病例是否通过近期的传播链相关联。

调查显示，耐药性并不常见，仅出现在约 7.6% 的病例中。在这些耐药病例中，最常见的问题是对异烟结节（isoniazid）的耐药性，这是治疗结核病的一种主要药物。当研究人员查看遗传密码以寻找原因时，他们发现了一个显著的模式。最常见的遗传变化是名为 fabG1 的基因中的特定改变。这种突变在精确的位置交换了一个化学构建块，在近 40% 的耐药细菌中都发现了这种现象。这种特定的变化已知会降低细菌被异烟结节杀死的能力，并使其对乙acon胺（ethionamide，一种相关的药物）产生耐药性。虽然也存在其他突变，但这一单一的遗传转变在当地成为了耐药性的主要驱动因素。

研究人员还检查了细菌是如何传播的。他们发现绝大多数菌株属于被称为谱系 4（lineage 4）的家族，这在欧洲和世界各地都很常见。在该家族中，一个名为 Haarlem 的特定亚群是最频繁出现的。遗传分析显示，约 19% 的病例很可能是近期传播的结果，这意味着细菌在过去几年内直接从一个人传递到了另一个人。其余的病例则表现为旧感染的重新激活或从其他地区输入。研究识别出了几个相关的病例集群，包括建筑工人中的一次爆发以及家庭内部的传播，证实了细菌仍在特定的社交网络中移动。

讨论的一个重要部分集中在为什么 fabG1 突变如此普遍。与其他常见的耐药突变不同——那些突变可能会削弱细菌并使其生存能力下降——这种特定的改变使细菌能够在抵抗药物的同时保持其强度。这表明，一旦这种突变在人群中出现（可能是在几十年前），它就能有效地传播，因为它并没有削弱细菌。研究人员指出，这种突变几乎完全是独立出现的，没有伴随其他的遗传变化，这指向了一种独特的局部传播历史。他们还发现，虽然大多数耐药病例都与这种突变有关，但少数高度耐药的病例属于另一个遗传家族——谱系 2（lineage 2），该谱系在全球范围内通常与更严重的耐药性相关联。

研究得出结论，尽管斯洛文尼亚的结核病得到了很大程度的控制，但该疾病的遗传格局是由特定的局部动态所塑造的。fabG1 突变的主导地位表明，一种特定于人口的耐药模式已在境内进化并传播。通过使用全基因组测序，研究人员能够确认遗传数据在几乎所有病例中都与药物耐药性的实验室测试相吻合，仅有三次微小的差异。这种高度的一致性验证了使用遗传测序作为监测疾病可靠工具的有效性。研究结果强调，即使在低发病率国家，针对特定风险群体的定向监测对于及早捕捉传播链以及理解耐药性如何在社区中产生和持续至关重要。