Predominance of fabG1 -15C>T in Mycobacterium tuberculosis isolates in Slovenia (2020 – 2024): A Whole genome sequencing study of drug resistance and transmission

Tuberkulose ist eine uralte bakterielle Infektion, die weltweit immer noch Millionen von Menschenleben fordert, doch in vielen Regionen ist sie zu einer behandelbaren Erkrankung geworden. Der Schlüssel zu ihrer Bewältigung liegt im Verständnis des spezifischen Bakterienstammes, der die Krankheit verursacht, und der Frage, ob dieser Stamm gelernt hat, sich gegen die zur Bekämpfung eingesetzten Medikamente zu wappnen. Jahrzehntelang verließen sich Ärzte darauf, die Bakterien im Labor zu züchten, um zu sehen, welche Medikamente deren Wachstum stoppen – ein Prozess, der Wochen dauert. Heute können Wissenschaftler den gesamten genetischen Code der Bakterien lesen, eine Technik, die als Vollgenomsequenzierung bezeichnet wird. Diese Methode fungiert wie eine hochauflösende Landkarte, die es Forschern ermöglicht, winzige Veränderungen in der DNA aufzuspüren, die auf Arzneimittelresistenz hindeuten, und nachzuvollziehen, wie sich die Bakterien von Mensch zu Mensch bewegen. Durch den Vergleich dieser genetischen Landkarten können Gesundheitsbehörden zwischen einem neuen Ausbruch, der sich in einer Gemeinschaft ausbreitet, und alten Infektionen, die nach Jahren der Latenzzeit wieder aufflammen, unterscheiden.

In Slowenien, einem Land, in dem Tuberkulose im Allgemeinen gut unter Kontrolle ist, wandten Forscher kürzlich diese genetische Kartierung an, um eine spezifische Gruppe von Patienten zu untersuchen, bei denen zwischen 2020 und 2024 Diagnosen gestellt wurden. Sie analysierten den genetischen Code von 342 verschiedenen Bakrenproben, die von Menschen mit neu diagnostizierten Fällen gesammelt wurden. Obwohl die Krankheit in der Allgemeinbevölkerung selten bleibt, betrifft sie weiterhin bestimmte Gruppen, wie etwa Bauarbeiter und Bewohner von Sozialhilfeeinrichtungen. Das Ziel der Studie war es zu prüfen, ob die Bakterien gegen Standardbehandlungen resistent waren, um die für diese Resistenz verantwortlichen genetischen Mutationen zu identifizieren und festzustellen, ob die Fälle durch jüngste Übertragungsketten miteinander verknüpft waren.

Die Untersuchung ergab, dass Arzneimittelresistenz ungewöhnlich war und in nur etwa 7,6 Prozent der Fälle auftrat. Unter den resistenten Fällen war das häufigste Problem die Resistenz gegen Isoniazid, ein primäres Medikament zur Behandlung von Tuberkulose. Als die Forscher den genetischen Code untersuchten, um die Ursache zu finden, entdeckten sie ein auffälliges Muster. Die häufigste genetische Veränderung war eine spezifische Modifikation in einem Gen namens fabG1. Diese Mutation, die einen chemischen Baustein an einer präzisen Stelle durch einen anderen ersetzt, wurde bei fast 40 Prozent der resistenten Bakterien gefunden. Diese spezifische Veränderung ist dafür bekannt, die Fähigkeit der Bakterien zu senken, durch Isoniazid abgetötet zu werden, und macht sie zudem resistent gegen Ethionamid, ein verwandtes Medikament. Obwohl auch andere Mutationen vorhanden waren, stach dieser eine genetische Wechsel als dominanter Treiber der Resistenz in der Region hervor.

Die Forscher untersuchten auch, wie sich die Bakterien verbreiteten. Sie fanden heraus, dass die überwiegende Mehrheit der Stämme zu einer Familie gehört, die als Linie 4 bekannt ist und in ganz Europa und weltweit verbreitet ist. Innerhalb dieser Familie war die spezifische Untergruppe Haarlem am häufigsten vertreten. Die genetische Analyse zeigte, dass etwa 19 Prozent der Fälle wahrscheinlich das Ergebnis einer jüngsten Übertragung waren, was bedeutet, dass die Bakterien innerhalb der letzten Jahre direkt von einer Person auf eine andere übergegangen sind. Die verbleibenden Fälle schienen Reaktivierungen alter Infektionen oder aus anderen Regionen importiert zu sein. Die Studie identifizierte mehrere Cluster verknüpfter Fälle, einschließlich eines Ausbruchs unter Bauarbeitern und einer Übertragung innerhalb von Familien, was bestätigte, dass sich die Bakterien immer noch durch spezifische soziale Netzwerke bewegen.

Ein erheblicher Teil der Diskussion konzentrierte sich darauf, warum die fabG1-Mutation so weit verbreitet war. Im Gegensatz zu anderen häufigen Resistenzmutationen, die die Bakterien schwächen und ihre Überlebensfähigkeit einschränken können, ermöglicht diese spezifische Veränderung den Bakterien, das Medikament zu widerstehen und gleichzeitig ihre Stärke zu bewahren. Dies deutet darauf an, dass, sobald diese Mutation vor Jahrzehnten in der Population auftrat, sie sich effektiv ausbreiten konnte, weil sie die Bakterien nicht beeinträchtigte. Die Forscher stellten fest, dass diese Mutation fast ausschließlich allein auftrat, ohne begleitende genetische Veränderungen, was auf eine einzigartige lokale Übertragungsgeschichte hindeutet. Sie fanden auch heraus, dass, während die meisten resistenten Fälle mit dieser Mutation verknüpft waren, eine kleine Anzahl hochresistenter Fälle zu einer anderen genetischen Familie gehörte, Linie 2, die weltweit oft mit schwererer Arzneimittelresistenz assoziiert wird.

Die Studie kam zu dem Schluss, dass die Tuberkulose in Slowenien weitgehend unter Kontrolle ist, die genetische Landschaft der Krankheit jedoch durch spezifische lokale Dynamiken geprägt wird. Die Dominanz der fabG1-Mutation deutet auf ein populationsspezifisches Resistenzmuster hin, das sich innerhalb des Landes entwickelt und ausgebreitet hat. Durch den Einsatz der Vollgenomsequenzierung konnten die Forscher bestätigen, dass die genetischen Daten in fast jedem Fall mit den Labortests auf Arzneimittelresistenz übereinstimmten, mit nur drei geringfügigen Abweichungen. Diese hohe Übereinstimmung validiert den Einsatz der genetischen Sequenzierung als zuverlässiges Werkzeug zur Überwachung der Krankheit. Die Ergebnisse unterstreichen, dass selbst in Ländern mit niedriger Inzidenz eine gezielte Überwachung spezifischer Risikogruppen unerlässlich ist, um Übertragungsketten frühzeitig zu erfassen und zu verstehen, wie Arzneimittelresistenz in der Gemeinschaft entsteht und fortbesteht.