Predominance of fabG1 -15C>T in Mycobacterium tuberculosis isolates in Slovenia (2020 – 2024): A Whole genome sequencing study of drug resistance and transmission

Tuberculose is een eeuwenoude bacteriële infectie die nog steeds miljoenen levens eist wereldwijd, maar op veel plaatsen is het een beheersbare aandoening geworden. De sleutel tot het beheersen ervan ligt in het begrijpen van de specifieke stam van de bacterie die de ziekte veroorzaakt en of die stam heeft geleerd resistent te zijn tegen de medicijnen die worden gebruikt om haar te doden. Decennialang vertrouwden artsen op het kweken van de bacterie in een laboratorium om te zien welke medicijnen de groei stopzetten, een proces dat weken duurt. Tegenwoordig kunnen wetenschappers de volledige genetische code van de bacterie lezen, een techniek genaamd whole-genome sequencing (volledige genoomsequencing). Deze methode werkt als een kaart met een hoge resolutie, waardoor onderzoekers kleine veranderingen in het DNA kunnen opsporen die wijzen op medicijnresistentie en kunnen traceren hoe de bacterie van persoon naar persoon beweegt. Door deze genetische kaarten te vergelijken, kunnen functionarissen van de volksgezondheid onderscheid maken tussen een nieuwe uitbraak die zich door een gemeenschap verspreidt en oude infecties die na jaren van latentie weer actief worden.

In Slovenië, een land waar tuberculose over het algemeen goed onder controle is, hebben onderzoekers onlangs deze genetische mapping ingezet om een specifieke groep patiënten te onderzoeken die tussen 2020 en 2024 de diagnose kregen. Ze analyseerden de genetische code van 342 verschillende bacterie monsters verzameld van mensen met nieuw gediagnosticeerde gevallen. Hoewel de ziekte zeldzaam is in de algemene bevolking, treft het nog steeds specifieke groepen, zoals bouwvakkers en bewoners van sociale zorgcentra. Het doel van de studie was om te zien of de bacteriën resistent waren tegen standaardbehandelingen, om de genetische mutaties te identificeren die verantwoordelijk zijn voor die resistentie, en om te bepalen of de gevallen verbonden waren door recente transmissieketens.

Het onderzoek onthulde dat medicijnresistentie ongewoon was en voorkwam in slechts ongeveer 7,6 procent van de gevallen. Onder de resistente gevallen was het meest voorkomende probleem resistentie tegen isoniazid, een primair medicijn dat wordt gebruikt bij de behandeling van tuberculose. Toen de onderzoekers in de genetische code keken om de oorzaak te vinden, ontdekten ze een opvallend patroon. De meest voorkomende genetische verandering was een specifieke alteratie in een gen genaamd fabG1. Deze mutatie, die één chemische bouwsteen vervangt door een andere op een precieze locatie, werd gevonden in bijna 40 procent van de resistente bacteriën. Deze specifieke verandering staat erom bekend de bekwaamheid van de bacterie om gedood te worden door isoniazid te verlagen en maakt haar ook resistent tegen ethionamide, een verwant medicijn. Hoewel andere mutaties aanwezig waren, viel deze enkele genetische verschuiving op als de dominante drijfveer van resistentie in de regio.

De onderzoekers onderzochten ook hoe de bacteriën zich verspreidden. Ze vonden dat de overgrote meerderheid van de stammen behoorde tot een familie bekend als lineage 4, die gebruikelijk is in heel Europa en de wereld. Binnen deze familie was een specifieke subgroep genaamd Haarlem de meest frequente. De genetische analyse toonde aan dat ongeveer 19 procent van de gevallen waarschijnlijk het resultaat was van recente transmissie, wat betekent dat de bacteriën zich binnen de afgelopen paar jaar direct van de ene persoon naar de andere hebben verplaatst. De overige gevallen leken reactivaties van oude infecties of geïmporteerd te zijn uit andere regio's. De studie identificeerde verschillende clusters van gelinkte gevallen, waaronder een uitbraak onder bouwvakkers en transmissie binnen families, wat bevestigde dat de bacterie nog steeds beweegt door specifieke sociale netwerken.

Een aanzienlijk deel van de discussie richtte zich op de vraag waarom de fabG1-mutatie zo prevalent was. In tegen tegenstelling tot andere veelvoorkomende resistentiemutaties die de bacteriën kunnen verzwakken en hun vermogen om te overleven kunnen beperken, stelt deze specifieke verandering de bacteriën in staat om de medicatie te weerstaan terwijl ze hun kracht behouden. Dit suggereert dat zodra deze mutatie in de populatie verscheen, misschien decennia geleden, deze effectief kon verspreiden omdat het de bacteriën niet benadeelde. De onderzoekers merkten op dat deze mutatie bijna uitsluitend op zichzelf verscheen, zonder andere begeleidende genetische veranderingen, wat wijst op een unieke lokale geschiedenis van transmissie. Ze vonden ook dat, hoewel de meeste resistente gevallen gelinkt waren aan deze mutatie, een klein aantal zeer resistente gevallen behoorde tot een andere genetische familie, lineage 2, die wereldwijd vaak geassocieerd wordt met ernstigere medicijnresistentie.

De studie concludeerde dat hoewel tuberculose in Slovenië grotendeels onder controle is, het genetische landschap van de ziekte gevormd wordt door specifieke lokale dynamieken. De dominantie van de fabG1-mutatie suggereert een populatiespecifiek patroon van resistentie dat is geëvolueerd en zich binnen het land heeft verspreid. Door gebruik te maken van whole-genome sequencing waren de onderzoekers in staat te bevestigen dat de genetische gegevens in bijna elk geval overeenkwamen met de laboratoriumtests voor medicijnresistentie, met slechts drie kleine discrepanties. Deze hoge mate van overeenstemming valideert het gebruik van genetische sequencing als een betrouwbaar instrument voor het monitoren van de ziekte. De bevindingen onderstrepen dat zelfs in landen met een lage incidentie, gerichte surveillance van specifieke risicogroepen essentieel is om transmissieketens vroegtijdig te vangen en te begrijpen hoe medicijnresistentie ontstaat en persisteert in de gemeenschap.