Predominance of fabG1 -15C>T in Mycobacterium tuberculosis isolates in Slovenia (2020 – 2024): A Whole genome sequencing study of drug resistance and transmission

La tubercolosi è un'antica infezione batterica che ancora oggi rivendica milioni di vite in tutto il mondo, eppure in molti luoghi è diventata una condizione gestibile. La chiave per gestirla risiede nel comprendere il ceppo specifico del batterio che causa la malattia e se quel ceppo abbia imparato a resistere ai farmaci utilizzati per ucciderlo. Per decenni, i medici si sono affidati alla crescita dei batteri in laboratorio per vedere quali farmaci ne fermassero la crescita, un processo che richiede settimane. Oggi, gli scienziati possono leggere l'intero codice genetico del batterio, una tecnica chiamata sequenziamento dell'intero genoma. Questo metodo agisce come una mappa ad alta risoluzione, permettendo ai ricercatori di individuare minuscole variazioni nel DNA che segnalano la resistenza ai farmaci e di tracciare come il batterio si muove da persona a persona. Confrontando queste mappe genetiche, le autorità di sanità pubblica possono distinguere tra un nuovo focolaio che si diffonde in una comunità e vecchie infezioni che si risvegliano dopo anni di latenza.

In Slovenia, un paese dove la tubercolosi è generalmente ben controllata, i ricercatori si sono recentemente rivolti a questa mappatura genetica per indagare su un gruppo specifico di pazienti diagnosticati tra il modo 2020 e il 2024. Hanno analizzato il codice genetico di 342 campioni batterici distinti raccolti da persone con diagnosi recenti. Sebbene la malattia rimanga rara nella popolazione generale, continua a colpire gruppi specifici, come i lavoratori edili e i residenti nei centri di assistenza sociale. Lo studio mirava a verificare se i batteri fossero resistenti ai trattamenti standard, a identificare le mutazioni genetiche responsabili di tale resistenza e a determinare se i casi fossero collegati da recenti catene di trasmissione.

L'indagine ha rivelato che la resistenza ai farmaci era insolita, manifestandosi in circa il 7,6 percento dei casi. Tra i casi resistenti, il problema più frequente era la resistenza all'isoniazide, un farmaco primario utilizzato per trattare la tubercolosi. Quando i ricercatori hanno esaminato il codice genetico per trovare la causa, hanno scoperto un modello sorprendente. Il cambiamento genetico più comune era un'alterazione specifica in un gene chiamato fabG1. Questa mutazione, che sostituisce un elemento chimico con un altro in una posizione precisa, è stata trovata in quasi il 40 percento dei batteri resistenti. Questo cambiamento specifico è noto per ridurre la capacità del batterio di essere ucciso dall'isoniazide e rende anche resistente all'etionamide, un farmaco correlato. Sebbene fossero presenti altre mutazioni, questo singolo spostamento genetico si è distinto come il principale motore della resistenza nella regione.

I ricercatori hanno anche esaminato come si diffondessero i batteri. Hanno scoperto che la stragrande maggioranza dei ceppi apparteneva a una famiglia nota come lignaggio 4, comune in tutta Europa e nel mondo. All'interno di questa famiglia, un sottogruppo specifico chiamato Haarlem era il più frequente. L'analisi genetica ha mostrato che circa il 19 percento dei casi era probabilmente il risultato di una recente trasmissione, il che significa che i batteri erano passati direttamente da una persona all'altra negli ultimi anni. I restanti casi sembravano essere riattivazioni di vecchie infezioni o importati da altre regioni. Lo studio ha identificato diversi cluster di casi collegati, incluso un focolaio tra i lavoratori edili e la trasmissione all'interno delle famiglie, confermando che il batterio si stava ancora muovendo attraverso specifiche reti sociali.

Una parte significativa della discussione si è concentrata sul perché la mutazione fabG1 fosse così prevalente. A differenza di altre comuni mutazioni di resistenza che possono indebolire i batteri e renderli meno adatti a sopravvivere, questo cambiamento specifico permette ai batteri di resistere al farmaco mantenendo la propria forza. Ciò suggerisce che una volta che questa mutazione è apparsa nella popolazione, forse decenni fa, si sia diffusa efficacemente perché non ha penalizzato il batterio. I ricercatori hanno osservato che questa mutazione appariva quasi esclusivamente da sola, senza altri cambiamenti genetici concomitanti, puntando a una storia di trasmissione locale unica. Hanno anche scoperto che, sebbene la maggior parte dei casi resistenti fosse legata a questa mutazione, un piccolo numero di casi altamente resistenti apparteneva a una diversa famiglia genetica, il lignaggio 2, spesso associato a una resistenza ai farmaci più severa a livello globale.

Lo studio è concluso che, sebbene la tubercolosi in Slovenia sia ampiamente sotto controllo, il panorama genetico della malattia è modellato da dinamiche locali specifiche. La dominanza della mutazione fabG1 suggerisce un modello di resistenza specifico per la popolazione che si è evoluto e diffuso all'interno del paese. Utilizzando il sequenziamento dell'intero genoma, i ricercatori sono stati in grado di confermare che i dati genetici corrispondevano ai test di laboratorio per la resistenza ai farmaci in quasi tutti i casi, con solo tre minori discrepanze. Questo alto livello di accordo convalida l'uso del sequenziamento genetico come strumento affidabile per il monitoraggio della malattia. Le scoperte evidenziano che, anche nei paesi a bassa incidenza, la sorveglianza mirata di specifici gruppi a rischio è essenziale per intercettare precocemente le catene di trasmissione e per comprendere come la resistenza ai farmaci emerga e persista nella comunità.