Predominance of fabG1 -15C>T in Mycobacterium tuberculosis isolates in Slovenia (2020 – 2024): A Whole genome sequencing study of drug resistance and transmission

La tuberculosis es una antigua infección bacteriana que todavía se cobra millones de vidas en todo el mundo, aunque en muchos lugares se ha convertido en una afección manejable. La clave para controlarla reside en comprender la cepa específica de la bacteria que causa la enfermedad y si esa cepa ha aprendido a resistir los medicamentos utilizados para eliminarla. Durante décadas, los médicos dependieron del cultivo de la bacteria en un laboratorio para ver qué fármacos detenían su crecimiento, un proceso que toma semanas. Hoy en día, los científicos pueden leer el código genético completo de la bacteria, una técnica llamada secuenciación del genoma completo. Este método actúa como un mapa de alta resolución, permitiendo a los investigadores detectar cambios diminutos en el ADN que señalan la resistencia a los fármacos y rastrear cómo la bacteria se desplaza de persona a persona. Al comparar estos mapas genéticos, los responsables de la salud pública pueden distinguir entre un nuevo brote que se propaga a través de una comunidad y viejas infecciones que despiertan tras años de latencia.

En Eslovenia, un país donde la tuberculosis está generalmente bien controlada, investigadores recurrieron recientemente a este mapeo genético para investigar un grupo específico de pacientes diagnosticados entre 2020 y 2024. Analizaron el código genético de 342 muestras bacterianas distintas recolectadas de personas con casos recién diagnosticados. Aunque la enfermedad sigue siendo rara en la población general, continúa afectando a grupos específicos, como trabajadores de la construcción y residentes de centros de bienestar social. El estudio pretendía ver si las bacterias eran resistentes a los tratamientos estándar, identificar las mutaciones genéticas responsables de esa resistencia y determinar si los casos estaban vinculados por cadenas de transmisión recientes.

La investigación reveló que la resistencia a los fármacos era poco común, apareciendo en aproximadamente el 7,6 por ciento de los casos. Entre esos casos resistentes, el problema más frecuente fue la resistencia a la isoniazida, un fármaco primario utilizado para tratar la tuberculosis. Cuando los investigadores examinaron el código genético para encontrar la causa, descubrieron un patrón sorprendente. El cambio genético más común fue una alteración específica en un gen llamado fabG1. Esta mutación, que intercambia un bloque de construcción químico por otro en una ubicación precisa, se encontró en casi el 40 por ciento de las bacterias resistentes. Este cambio específico es conocido por reducir la capacidad de la bacteria para ser eliminada por la isoniazida y también la hace resistente a la etionamida, un fármaco relacionado. Aunque estaban presentes otras mutaciones, este único cambio genético destacó como el principal motor de la resistencia en la región.

Los investigadores también examinaron cómo se propagaba la bacteria. Encontraron que la gran mayoría de las cepas pertenecían a una familia conocida como linaje 4, que es común en toda Europa y el mundo. Dentro de esta familia, un subgrupo específico llamado Haarlem era el más frecuente. El análisis genético mostró que aproximadamente el 19 por ciento de los casos fueron probablemente el resultado de una transmisión reciente, lo que significa que la bacteria había pasado directamente de una persona a otra en los últimos años. Los casos restantes parecían ser reactivaciones de infecciones antiguas o importadas de otras regiones. El estudio identificó varios grupos de casos vinculados, incluyendo un brote entre trabajadores de la construcción y la transmisión dentro de familias, confirmando que la bacteria todavía se movía a través de redes sociales específicas.

Una parte significativa de la discusión se centró en por qué la mutación fabG1 era tan prevalente. A diferencia de otras mutaciones comunes de resistencia que pueden debilitar a la bacteria y hacerla menos apta para sobrevivir, este cambio específico permite a la bacteria resistir al fármaco manteniendo su fuerza. Esto sugiere que, una vez que esta mutación apareció en la población, quizás hace décadas, se propagó eficazmente porque no perjudicó a la bacteria. Los investigadores señalaron que esta mutación apareció casi exclusivamente por sí sola, sin otros cambios genéticos acompañantes, lo que apunta a una historia de transmisión local única. También encontraron que, si bien la mayoría de los casos resistentes estaban vinculados a esta mutación, un pequeño número de casos altamente resistentes pertenecía a una familia genética diferente, el linaje 2, que suele asociarse con una resistencia a los fármacos más severa a nivel mundial.

El estudio concluyó que, si bien la tuberculosis en Eslovenia está mayormente bajo control, el panorama genético de la enfermedad está moldeado por dinámicas locales específicas. La dominancia de la mutación fabG1 sugiere un patrón de resistencia específico de la población que ha evolucionado y se ha propagado dentro del país. Medi el uso de la secuenciación del genoma completo, los investigadores pudieron confirmar que los datos genéticos coincidían con las pruebas de laboratorio para la resistencia a los fármacos en casi todos los casos, con solo tres discrepancias menores. Este alto nivel de concordancia valida el uso de la secuenciación genética como una herramienta fiable para el monitoreo de la enfermedad. Los hallazgos resaltan que, incluso en países de baja incidencia, la vigilancia dirigida de grupos de riesgo específicos es esencial para detectar las cadenas de transmisión a tiempo y para comprender cómo surge y persiste la resistencia a los fármacos en la comunidad.