Predominance of fabG1 -15C>T in Mycobacterium tuberculosis isolates in Slovenia (2020 – 2024): A Whole genome sequencing study of drug resistance and transmission

La tuberculose est une infection bactérienne ancienne qui continue de coûter des millions de vies à travers le monde, pourtant, dans de nombreux endroits, elle est devenue une maladie gérable. La clé de sa gestion réside dans la compréhension de la souche spécifique de la bactérie qui cause la maladie et dans la détermination de savoir si cette souche a appris à résister aux médicaments utilisés pour l'éliminer. Pendant des décades, les médecins se sont appuyés sur la culture de la bactérie en laboratoire pour voir quels médicaments arrêtaient sa croissance, un processus qui prend des semaines. Aujourd'hui, les scientifiques peuvent lire l'intégralité du code génétique de la bactérie, une technique appelée séquençage du génome complet. Cette méthode agit comme une carte à haute résolution, permettant aux chercheurs de repérer de minuscules changements dans l'ADN qui signalent la résistance aux médicaments et de tracer la manière dont la bactérie passe d'une personne à l'autre. En comparant ces cartes génétiques, les responsables de la santé publique peuvent distinguer une nouvelle épidémie se propageant dans une communauté d'anciennes infections se réveillant après des années de dormance.

En Slovénie, un pays où la tuberculose est généralement bien maîtrisée, des chercheurs se sont récemment tournés vers cette cartographie génétique pour étudier un groupe spécifique de patients diagnostiqués entre 2020 et 2024. Ils ont analysé le code génétique de 342 échantillons bactériens distincts collectés auprès de personnes présentant des cas nouvellement diagnostiqués. Bien que la maladie soit rare dans la population générale, elle continue d'affecter des groupes spécifiques, tels que les travailleurs de la construction et les résidents de centres de protection sociale. L'étude visait à voir si les bactéries étaient résistantes aux traitements standards, à identifier les mutations génétiques responsables de cette résistance et à déterminer si les cas étaient liés par des chaînes de transmission récentes.

L'enquête a révélé que la résistance aux médicaments était peu commune, n'apparaissant que dans environ 7,6 % des cas. Parmi ces cas résistants, le problème le plus fréquent était la résistance à l'isoniazide, un médicament principal utilisé pour traiter la tuberculose. Lorsque les chercheurs ont examiné le code génétique pour trouver la cause, ils ont découvert un schéma frappant. Le changement génétique le plus courant était une altération spécifique dans un gène appelé fabG1. Cette mutation, qui remplace un composant chimique par un autre à un endroit précis, a été trouvée dans près de 40 % des bactéries résistantes. Ce changement spécifique est connu pour diminuer la capacité de la bactérie à être tuée par l'isoniazide et rend également la bactérie résistante à l'éthionamide, un médicament apparenté. Bien que d'autres mutations soient présentes, ce changement génétique unique se distinguait comme le principal moteur de la résistance dans la région.

Les chercheurs ont également examiné comment la bactérie se propageait. Ils ont constaté que la grande majorité des souches appartenaient à une famille connue sous le nom de lignée 4, commune à travers l'Europe et le monde. Au sein de cette famille, un sous-groupe spécifique appelé Haarlem était le plus fréquent. L'analyse génétique a montré qu'environ 19 % des cas étaient probablement le résultat d'une transmission récente, ce qui signifie que la bactérie était passée directement d'une personne à l'autre au cours des dernières années. Les cas restants semblaient être des réactivations d'anciennes infections ou importés d'autres régions. L'étude a identifié plusieurs clusters de cas liés, incluant une épidémie parmi les travailleurs de la construction et une transmission au sein des familles, confirmant que la bactérie circulait toujours à travers des réseaux sociaux spécifiques.

Une partie importante de la discussion s'est concentrée sur la raison pour laquelle la mutation fabG1 était si prévalente. Contrairement à d'autres mutations de résistance communes qui peuvent affaiblir la bactérie et réduire sa capacité de survie, ce changement spécifique permet à la bactérie de résister au médicament tout en conservant sa force. Cela suggère qu'une fois que cette mutation est apparue dans la population, peut-être il y a des décennies, elle s'est propagée efficacement car elle n'a pas handicapé la bactérie. Les chercheurs ont noté que cette mutation apparaissait presque exclusivement seule, sans autres changements génétiques accompagnateurs, pointant vers une histoire de transmission locale unique. Ils ont également trouvé que, bien que la plupart des cas résistants soient liés à cette mutation, un petit nombre de cas hautement résistants appartenaient à une famille génétique différente, la lignée 2, qui est souvent associée à une résistance plus sévère aux médicaments à l'échelle mondiale.

L'étude a conclu que, bien que la tuberculose en Slovénie soit largement sous contrôle, le paysage génétique de la maladie est façonné par des dynamiques locales spécifiques. La dominance de la mutation fabG1 suggère un modèle de résistance spécifique à la population qui a évolué et s'est propagé au sein du pays. En utilisant le séquençage du génome complet, les chercheurs ont pu confirmer que les données génétiques correspondaient aux tests de résistance aux médicaments dans presque tous les cas, avec seulement trois divergences mineures. Ce haut niveau d'accord valide l'utilisation du séquençage génétique comme un outil fiable pour la surveillance de la maladie. Les conclusions soulignent que, même dans les pays à faible incidence, une surveillance ciblée de groupes à risque spécifiques est essentielle pour détecter les chaînes de transmission précocement et pour comprendre comment la résistance aux médicaments émerge et persiste dans la communauté.