Predominance of fabG1 -15C>T in Mycobacterium tuberculosis isolates in Slovenia (2020 – 2024): A Whole genome sequencing study of drug resistance and transmission

결핵은 여전히 전 세계적으로 수백만 명의 목숨을 앗아가고 있는 고대의 박테리아 감염병이지만, 많은 지역에서 이제는 관리 가능한 질환이 되었습니다. 이를 관리하는 핵심은 질병을 일으키는 박테리아의 특정 균주를 이해하고, 그 균주가 박테리아를 죽이는 데 사용되는 약물에 저항하는 법을 배웠는지 여부를 파악하는 데 있습니다. 수십 년 동안 의사들은 어떤 약물이 박테리아의 성장을 멈추는지 확인하기 위해 실험실에서 박테리아를 배양하는 방식에 의존해 왔으며, 이 과정은 몇 주가 소요되었습니다. 오늘날 과학자들은 박테료의 전체 유전 코드를 읽을 수 있는 전전체 염기서열 분석(whole-genome sequencing)이라는 기술을 사용합니다. 이 방법은 고해상도 지도와 같은 역할을 하여, 연구자들이 약물 내성을 나타내는 DNA의 미세한 변화를 포착하고 박테리아가 사람에서 사람으로 어떻게 이동하는지 추적할 수 있게 해줍니다. 이러한 유전적 지도를 비교함으로써 공중 보건 관계자들은 지역 사회에 퍼지는 새로운 유행과 수년간의 휴면기에서 깨어난 오래된 감염을 구별할 수 있습니다.

결핵이 일반적으로 잘 통제되고 있는 국가인 슬로베니아에서, 연구진은 최근 2020년부터 2024년 사이에 진단받은 특정 환자군을 조사하기 위해 이 유전적 매핑 기술을 활용했습니다. 그들은 새롭게 진단된 환자들로부터 수집한 342개의 서로 다른 박테리아 샘플의 유전 코드를 분석했습니다. 결핵은 일반 인구 사이에서는 드문 질병이지만, 건설 노동자와 사회 복지 센터 거주자와 같은 특정 집단에는 계속해서 영향을 미치고 있습니다. 이 연구의 목적은 박테리아가 표준 치료제에 내성을 가지고 있는지 확인하고, 그 내성을 일으키는 유전적 돌연변이를 식별하며, 사례들이 최근의 전파 사슬에 의해 연결되어 있는지 결정하는 것이었습니다.

조사 결과, 약물 내성은 흔하지 않았으며 전체 사례의 약 7.6퍼센트에서만 나타났습니다. 이러한 내성 사례들 중 가장 빈번한 문제는 결핵 치료에 사용되는 주요 약물인 이소니아지드(isoniazid)에 대한 내성이었습니다. 연구진이 내성의 원인을 찾기 위해 유전 코드를 살펴보았을 때, 놀라운 패턴을 발견했습니다. 가장 흔한 유전적 변화는 fabG1이라 불리는 유전자의 특정 변이였습니다. 정밀한 위치에서 하나의 화학적 구성 요소를 다른 것으로 교체하는 이 돌연변이는 내성 박테리아의 거의 40퍼센트에서 발견되었습니다. 이 특정 변화는 이소니아지드에 의해 박테리아가 죽는 능력을 낮출 뿐만 아니라, 관련 약물인 에티오나미드(ethionamide)에도 내성을 갖게 하는 것으로 알려져 있습니다. 다른 돌연변이들도 존재했지만, 이 단일 유전적 변화가 해당 지역 내 내성을 일으키는 지배적인 동인으로 두드러졌습니다.

연구진은 또한 박테리아가 어떻게 퍼지는지도 조사했습니다. 그들은 대다수의 균주가 유럽과 전 세계적으로 흔한 '계통 4(lineage 4)'라고 알려진 가문에 속한다는 것을 발견했습니다. 이 가문 내에서는 '하를렘(Haarlem)'이라 불리는 특정 하위 그룹이 가장 빈번했습니다. 유전적 분석 결과, 사례의 약 19퍼센트는 최근의 전파 결과인 것으로 보였는데, 이는 박테리아가 최근 몇 년 사이에 한 사람에게서 다른 사람에게로 직접 전달되었음을 의미합니다. 나머지 사례들은 오래된 감염의 재활성화이거나 다른 지역에서 유입된 것으로 보였습니다. 연구진은 건설 노동자들 사이의 유행과 가족 내 전파를 포함하여 서로 연결된 사례들의 여러 클러스터를 식별하였으며, 이는 박테리아가 여전히 특정 사회적 네트워크를 통해 움직이고 있음을 확인시켜 주었습니다.

논의의 상당 부분은 왜 fabG1 돌연변이가 그렇게 널리 퍼져 있는지에 집중되었습니다. 박테리아의 생존력을 약화시키고 적응력을 떨어뜨릴 수 있는 다른 흔한 내성 돌연변이들과 달리, 이 특정 변화는 박테리아가 약물에 저항하면서도 그 강점을 유지할 수 있게 해줍니다. 이는 이 돌연변이가 아마도 수십 년 전 인구 집단에 나타났을 때, 박테리아에 해를 끼치지 않았기 때문에 효과적으로 퍼져 나갔음을 시사합니다. 연구진은 이 돌연형이 다른 부수적인 유전적 변화 없이 거의 독자적으로 나타났다는 점에 주목했으며, 이는 독특한 지역적 전파 역사를 가리킵니다. 또한, 대부분의 내성 사례가 이 돌연변이와 연결되어 있었지만, 매우 높은 수준의 내성을 보이는 소수의 사례는 전 세계적으로 더 심각한 약물 내성과 연관된 것으로 알려진 다른 유전적 가문인 '계통 2(lineage 2)'에 속해 있다는 점도 발견했습니다.

연구는 슬로베니아의 결핵이 대체로 통제되고 있지만, 결핵의 유전적 지형이 특정 지역적 역학에 의해 형성되고 있다고 결론지었습니다. fabG1 돌연변이의 지배력은 해당 지역 내에서 진화하고 퍼져 나간 특정 지역 특유의 내성 패턴을 시사합니다. 전전체 염기서열 분석을 사용하여 연구진은 유전 데이터가 약물 내성에 대한 실험실 테스트 결과와 거의 모든 사례에서 일치함을 확인했으며, 단 세 건의 사소한 불일치만을 발견했습니다. 이러한 높은 일치도는 질병 모니터링 도구로서 유전적 분석의 신뢰성을 입증합니다. 이 연구 결과는 저발생 국가에서도 특정 위험 집단에 대한 표적 감시가 전파 사슬을 조기에 포착하고, 지역 사회 내에서 약물 내성이 어떻게 발생하고 지속되는지 이해하는 데 필수적임을 강조합니다.