Evaluation of Slow-release Mucoadhesive Paste of” MUCODENTOL “in Oral Vestibule on Prophylaxis of Symptoms and Signs of COVID-19 Disease: A triple-blind, randomized clinical trials

技术摘要：评估“MUCODENTOL”缓释黏膜附着凝胶在口腔前庭中对预防 COVID-19 疾病症状及体征的效果

问题陈述
本研究针对有效预防 SARS-CoV-2 的紧迫需求，特别是在伊朗——该国由于该疾病导致了显著的发病率和死亡率，且高风险医护人员（HCWs）面临巨大挑战。虽然标准方案（个人防护装备 PPE、手部卫生）至关重要，但作者认为，由于 ACE2 受体丰富，口腔是病毒初始定植的主要部位。本研究旨在调查一种针对口腔前庭的局部干预措施是否能降低局部病毒载量，从而预防或减轻无症状人员暴露于病毒后的 COVID-19 症状。具体的干预手段是“Mucodentol”，这是一种含有 3% 香芹酚（Carvacrol）的缓释黏膜附着凝胶，香芹酚是一种具有明确抗微生物和抗病毒特性的酚类化合物。

研究方法
研究采用三盲、随机、安慰剂对照现场试验，对象为 2020 年第一季度期间在洛雷斯坦省（Lorestan）和库姆省（Qom）多个医院工作的 1,624 名无症状医护人员。

• 研究设计与随机化： 受试者按城市、性别和年龄组进行分层，通过置换块随机化（permuted block randomization）被分配到 Mucodentol 组或完全相同的安慰剂组。研究采用三盲设计，确保参与者、结果评估者（非研究团队成员）和数据分析师均不知道分组情况。
• 干预措施： 干预组每天三次并在睡前将两滴 Mucodentol 凝胶涂抹于颊前庭。安慰剂组接受外观完全相同的凝胶。两组均遵循卫生部标准的 PPE 方案。
• 数据收集： 通过电话访谈使用研究者开发的清单进行每周症状严重程度评估，涵盖七项主要症状（发热、干咳、呼吸短促、味觉/嗅觉丧失、咽痛、肌痛、关节痛）及次要结局。
• 统计分析： 数据采用意向性治疗（ITT）方法进行分析，缺失数据通过最后观测值结转法（Last Value Carried Forward）处理。主要分析利用广义估计方程（GEE），采用恒等连接函数（identity link）和可交换相关结构（exchangeable correlation structure）来模拟干预措施对随时间变化的症状严重程度评分的影响，并对服务医院、职业类别、性别、基础疾病和吸烟使用等混杂因素进行了调整。

关键结果
分析显示，总症状严重程度评分存在显著的组别与时间交互作用（$p < 0.001$），表明 Mucodentol 的疗效在四周的观察期内呈动态演变。

• 特定症状的疗效：
  • 递增获益： 若干症状表现出随时间增加的治疗效果，包括干咳、疲劳、肌痛和关节痛。
  • 时间依赖性变化： 对咽痛和寒战的效果在早期几周（时间点 1 和 2）最为显著，而对发热的效果则随时间推移而减弱。
  • 一致的主效应： 对于没有显著时间交互作用的症状，Mucodentol 仍显示出与安慰剂相比显著的整体严重程度降低，具体包括呼吸短促（$p=0.004$）、疲劳（$p<0.001$）和腹泻（$p<0.001$）。
  • 神经/感觉系统： 在味觉丧失（ageusia）和嗅觉丧失（anosmia）方面观察到显著获益，其中最大的效应出现在时间点 2。
• 非显著性发现： 未发现血痰、恶心、呕吐或食欲不振的显著主效应或时间交互作用，尽管这些症状在研究期间表现出时间性变化。头痛呈现出向好转发展的非显著趋势（$p=0.058$）。

核心贡献

1. 局部预防的临床证据： 本研究提供了临床数据，表明含有香芹酚的黏膜附着凝胶可以显著降低高风险人群 COVID-19 症状的严重程度，支持了“降低口腔病毒载量是一种可行预防策略”的假设。
2. 制剂创新： 研究强调了缓释黏膜附着递送系统在抗病毒药物应用中的效用。作者认为，这种制剂确保了持久的黏膜接触和香芹酚的持续释放，可能提供比标准漱口液或喷雾更强的累积保护效应。
3. 机制验证： 研究结果与现有的关于香芹酚能够破坏病毒包膜及其抗炎特性（抑制 COX-2 和前列腺素生物合成）的体外文献相吻合，表明其具有双重作用机制：直接灭活病毒和减轻黏膜炎症。

意义与主张
本文声称，Mucodentol 在减轻医护人员 COVID-19 临床整体严重程度方面具有显著且呈渐进式演变的获益。作者将该产品定位为一种安全、创新且适用于高暴露环境的持续使用辅助手段，特别是在标准 PPE 可能不足或作为补充保护层的情况下。

研究强调，虽然干预措施并未完全消除症状，但其在多种全身性和呼吸系统表现上的严重程度评分降低具有临床意义。作者得出结论，研究结果支持世界卫生组织关于酚类化合物作为杀病毒剂的建议。然而，论文在讨论其局限性时保持了审慎的态度，承认无法对所有参与者进行基线 PCR 检测、潜在的依从性问题以及流行病初期诊断标准的演变。因此，作者呼吁开展更多具有分子确认（PCR/抗原检测）和延长随访时间的中心研究，以验证其针对新兴变异株的长期有效性和安全性。