Evaluation of Slow-release Mucoadhesive Paste of” MUCODENTOL “in Oral Vestibule on Prophylaxis of Symptoms and Signs of COVID-19 Disease: A triple-blind, randomized clinical trials

技術要約：COVID-19疾患の症状および徴候の予防における、口腔前庭部への「MUCODENTOL」徐放性粘膜付着性ペーストの効果に関する評価

問題提起
本研究は、SARS-CoV-2に対する効果的な予防策、特に、当該疾患による罹患率と死亡率が顕著であったイランのハイリスクな医療従事者（HCW）にとっての切実なニーズに対処するものである。標準的なプロトコル（PPE、手指衛生）は不可欠であるが、著者らは、ACE2受容体が豊富であることから、口腔が初期のウイルス定着の主要な部位になると主張している。本研究は、口腔前庭部を標的とした局所的な介入が、局所のウイルス量を減少させ、それによって無症状の曝露人員におけるCOVID-19発症の防止、あるいは症状の軽減が可能かどうかを調査している。具体的な介入内容は、抗微生物および抗ウイルス特性を持つフェノール化合物であるカルバクロル3%を含む、徐放性粘膜付着性ペースト「Mucodentol」である。

方法論
本研究は、2020年第1四半期にロレスタン州およびコム州の複数の病院において、1,624人の無症状の医療従事者を対象とした、三重盲検、ランダム化、プラセボ対照フィールド試験として実施された。

• 研究デザインおよびランダム化： 参加者は都市、性別、年齢層によって層別化され、置換ブロックランダム化法により、Mucodentol群または同一のプラセボ群に割り当てられた。研究は三重盲検で行われ、参加者、アウトカム評価者（研究チーム以外のメンバー）、およびデータアナリストは、グループの割り当てを知らされない設計となった。
• 介入： 介入群は、Mucodentolペースト2滴を1日3回、および就寝前に頬粘膜前庭部に塗布した。プラセボ群は、外観が同一のペーストを使用した。両群ともに、保健省の標準的なPPEプロトコルを遵守した。
• データ収集： 症状の重症度は、研究者が開発したチェックリストを用い、7つの主要な症状（発熱、乾性咳嗽、呼吸困難、味覚・嗅覚消失、咽頭痛、筋肉痛、関節痛）および二次的なアウトカムを対象とした電話インタビューを通じて、毎週評価された。
• 統計解析： データは、欠損値に対してはLast Value Carried Forward（最終値繰り越し法）を用いた**意図した治療による解析（ITT）アプローチで分析された。主要な解析には、恒等リンク関数と交換可能相関構造を用いた一般化推定方程式（GEE）**が使用され、勤務病院、職種、性別、基礎疾患、喫煙などの交絡因子を調整した上で、時間の経過に伴う症状の重症度スコアへの介入の効果をモデル化した。

主な結果
解析の結果、統計的に有意な群と時間の相互作用（$p < 0.001$）が認められ、これはMucodentolの有効性が4週間の期間を通じて動的に変化したことを示している。

• 症状別の有効性：
  • 増加するベネフィット： 乾性咳嗽、倦怠感、筋肉痛、関節痛を含むいくつかの症状において、時間の経過とともに治療効果が高まることが示された。
    Correspondent（対応する）症状については、咽頭痛と悪寒への効果は初期（Time 1および2）に最も顕著であり、一方で発熱への効果は時間の経過とともに減少した。
  • 時間依存的な変動： 時間の相互作用が有意ではなかった症状についても、Mucodentolは、特に呼吸困難（$p=0.004$）、倦怠感（$p<0.001$）、下痢（$p<0.001$）において、プラセボと比較して全体的な重症度の有意な減少を示した。
  • 神経学的／感覚的： 味覚消失（ageusia）および嗅覚消失（anosmia）に対しても有意なベネフィットが観察され、最大の効果はTime 2で認められた。
• 有意ではなかった知見： 血痰、吐き気、嘔吐、食欲不振については、有意な主効果または時間の相互作用は見られなかったが、これらの症状は研究期間を通じて時間的な変動を示した。頭痛については、ベネフィットへの非有意な傾向（$p=0.058$）が見られた。

主な貢献

1. 局所予防に関する臨床的エビデンス： 本研究は、カルバクロルを含む粘膜付着性ペーストが、ハイリスク集団におけるCOVID-19症状の重症度を大幅に軽減できる可能性を示す臨床データを提供しており、口腔内のウイルス量を減少させることが実行可能な予防戦略となり得るという仮説を支持している。
2. 製剤の革新性： 抗ウイルス剤の徐放性粘膜付着性デリバリーシステムの有用性を強調している。著者らは、この製剤がカルバクロルの長期的な粘膜接触と持続的な放出を保証し、標準的な洗浄液やスプレーでは達成できない可能性のある累積的な保護効果を提供する可能性があると主張している。
3. メカニズムの検証： 結果は、ウイルスのエンベロープを破壊するカルバクロルの能力およびその抗炎症作用（COX-2およびプロスタグランジン生合成の抑制）に関する既存のin vitro文献と一致しており、直接的なウイルス不活化と粘膜炎症の減衰という二重の作用機序を示唆している。

意義および主張
本論文は、Mucodentolが、医療従事者の間におけるCOVID-19の全体的な臨床的重症度を軽減する上で、有意かつ漸進的に進化するベネフィットを提供すると主張している。著者らは、本製品を、標準的なPPEだけでは不十分な場合や、補完的な保護層として、特に曝露量の多い環境において継続的に使用するのに適した、安全で革新的かつ適切な補助剤として位置づけている。

本研究は、介入が症状を完全に排除したわけではないものの、複数の全身性および呼吸器系の徴候における重症度スコアの減少は臨床的に意味があるものであることを強調している。著者らは、フェノール化合物がウイルス不活化剤としての役割を果たすという世界保健機関（WHO）の推奨事項を支持する結果であると結論付けている。ただし、本論文は、全参加者に対するベースラインでのPCR検査の実施不能、潜在的なアドヒアランスの問題、およびパンデミック初期における診断基準の進化といった限界を認め、控えめなトーンを維持している。したがって、著者らは、長期的な有効性と安全性、および出現する変異株に対する検証のために、分子生物学的な確認（PCR/抗原検査）を伴う多施設共同試験と長期的なフォローアップを求めている。