Evaluation of Slow-release Mucoadhesive Paste of” MUCODENTOL “in Oral Vestibule on Prophylaxis of Symptoms and Signs of COVID-19 Disease: A triple-blind, randomized clinical trials

Resumen Técnico: Evaluación de la pasta mucoadhesiva de liberación lenta "MUCODENTOL" en el vestíbulo oral para la profilaxis de los síntomas y signos de la enfermedad por COVID-19

Planteamiento del problema
El estudio aborda la necesidad crítica de medidas profilácticas eficaces contra el SARS-CoV-2, particularmente para los trabajadores de la salud (TSC) de alto riesgo en Irán, donde la enfermedad causó una morbilidad y mortalidad significativas. Si bien los protocolos estándar (EPP, higiene de manos) son esenciales, los autores postulan que la cavidad oral sirve como un sitio primario para la colonización viral inicial debido a la abundancia de receptores ACE2. La investigación investiga si una intervención tópica dirigida al vestíbulo oral puede reducir la carga viral local, reduciendo así la aparición o mitigando la gravedad de los síntomas de la COVID-19 en el personal asintomático expuesto al virus. La intervención específica es "Mucodentol", una pasta mucoadhesiva de liberación lenta que contiene Carvacrol al 3%, un compuesto fenólico con propiedades antimicrobianas y antivirales documentadas.

Metodología
La investigación se llevó a cabo como un ensayo de campo aleatorizado, controlado con placebo y de triple ciego que involucró a 1,624 trabajadores de la salud asintomáticos en múltiples hospitales de las provincias de Lorestán y Qom durante el primer trimestre de 2020.

• Diseño del estudio y aleatorización: Los participantes fueron estratificados por ciudad, género y grupo de edad, y luego asignados mediante una aleatorización de bloques permutados ya sea al grupo de Mucodentol o a un grupo placebo idéntico. El estudio fue de triple ciego, lo que garantizó que los participantes, los evaluadores de los resultados (miembros no pertenecientes al equipo de investigación) y los analistas de datos desconocieran las asignaciones de grupo.
• Intervención: El grupo de intervención aplicó dos gotas de la pasta Mucodentol en el vestíbulo bucal tres veces al día y antes de dormir durante cuatro semanas. El grupo placebo recibió una pasta de apariencia idéntica. Ambos grupos recibieron los protocolos estándar de EPP del Ministerio de Salud.
• Recolección de datos: La gravedad de los síntomas se evaluó semanalmente mediante entrevistas telefónicas utilizando una lista de verificación desarrollada por los investigadores que cubría siete síntomas primarios (fiebre, tos seca, dificultad para respirar, pérdida del gusto/olfato, dolor de garganta, mialgia, artralgia) y resultados secundarios.
• Análisis estadístico: Los datos se analizaron mediante un enfoque de Intención de Tratar (ITT), manejando los datos faltantes mediante el método de Último Valor Portado (Last Value Carried Forward). El análisis principal utilizó Ecuaciones de Estimación Generalizadas (GEE) con un enlace de identidad y una estructura de correlación intercambiable para modelar el efecto de la intervención sobre la puntuación de la gravedad de los síntomas a lo largo del tiempo, ajustando por confundidores como hospital de servicio, categoría laboral, género, enfermedades subyacentes y uso de tabaco.

Resultes clave
El análisis reveló una interacción grupo-tiempo estadísticamente significativa para la puntuación de la gravedad total de los síntomas ($p < 0.001$), lo que indica que la eficacia de Mucodentol evolucionó dinámicamente durante el período de cuatro semanas.

• Eficacia específica de los síntomas:
  • Beneficio creciente: Varios síntomas mostraron un efecto terapéutico que aumentó con el tiempo, incluyendo la tos seca, fatiga, mialgia y artralgia.
  • Variación dependiente del tiempo: El efecto sobre el dolor de garganta y los escalofríos fue más pronunciado en las primeras semanas (Tiempo 1 y 2), mientras que el efecto sobre la fiebre disminuyó con el tiempo.
  • Efectos principales consistentes: Para los síntomas sin una interacción temporal significativa, Mucodentol también demostró una reducción significativa en la gravedad en comparación con el placebo, específicamente para la dificultad para respirar ($p=0.004$), fatiga ($p<0.001$) y diarrea ($p<0.001$).
  • Neurológico/Sensorial: Se observaron beneficios significativos para la ageusia (pérdida del gusto) y la anosmia (pérdida del olfato), con los mayores efectos registrados en el Tiempo 2.
• Hallazgos no significativos: No se encontraron efectos principales ni interacciones temporales significativas para la hemoptisis, náuseas, vómitos o anorexia, aunque estos síntomas mostraron una variación temporal a lo largo del período de estudio. La cefalea mostró una tendencia no significativa hacia el beneficio ($p=0.058$).

Contribuciones clave

1. Evidencia clínica para la profilaxis tópica: El estudio proporciona datos clínicos que sugieren que una pasta mucoadhesiva que contiene Carvacrol puede reducir significativamente la gravedad de los síntomas de la COVID-19 en poblaciones de alto riesgo, apoyando la hipótesis de que reducir la carga viral oral es una estrategia profiláctica viable.
2. Innovación en la formulación: Destaca la utilidad de un sistema de entrega mucoadhesivo de liberación lenta para agentes antivirales. Los autores argumentan que esta formulación asegura un contacto mucoso prolongado y una liberación sostenida de Carvacrol, ofreciendo potencialmente un efecto protector acumulativo que los enjuagues o aerosoles estándar podrían no lograr.
3. Validación mecánica: Los resultados se alinean con la literatura in vitro existente sobre la capacidad del Carvacrol para romper las envolturas virales y sus propiedades antiinflamatorias (inhibición de la COX-2 y la biosíntesis de prostaglandinas), lo que sugiere un mecanismo de acción dual: inactivación viral directa y atenuación de la inflamación de la mucosa.

Significancia y afirmaciones
El artículo afirma que Mucodentol ofrece un beneficio significativo y progresivamente evolutivo en la reducción de la gravedad clínica general de la COVID-19 entre los trabajadores de la salud. Los autores posicionan el producto como un complemento seguro, innovador y adecuado para su uso continuo en entornos de alta exposición, particularmente donde el EPP estándar puede ser insuficiente o como una capa complementaria de protección.

El estudio enfatiza que, si bien la intervención no eliminó los síntomas por completo, la reducción en las puntuaciones de gravedad en múltiples manifestaciones sistémicas y respiratorias es clínicamente significativa. Los autores concluyen que los hallazgos respaldan la recomendación de la Organización Mundial de la Salud sobre los compuestos fenólicos como agentes virucidas. Sin embargo, el documento mantiene un tono modesto respecto a sus limitaciones, reconociendo la imposibilidad de realizar PCR basal para todos los participantes, los posibles problemas de adherencia y la naturaleza evolutiva de los criterios diagnósticos durante el inicio de la pandemia. En consecuencia, los autores hacen un llamado a realizar más ensayos multicéntricos con confirmación molecular (PCR/antígeno) y un seguimiento extendido para validar la eficacia y seguridad a largo plazo contra las variantes emergentes.