Evaluation of Slow-release Mucoadhesive Paste of” MUCODENTOL “in Oral Vestibule on Prophylaxis of Symptoms and Signs of COVID-19 Disease: A triple-blind, randomized clinical trials

Resumo Técnico: Avaliação de uma Pasta Mucoadesiva de Liberação Lenta de "MUCODENTOL" no Vestíbulo Oral para a Profilaxia de Sintomas e Sinais da Doença COVID-19

Problema
O estudo aborda a necessidade crítica de medidas profiláticas eficazes contra o SARS-CoV-2, particularmente para profissionais de saúde (PS) de alto risco no Irã, onde a doença causou morbidade e mortalidade significativas. Embora os protocolos padrão (EPIs, higiene das mãos) sejam essenciais, os autores postulam que a cavidade oral serve como um sítio primário para a colonização viral inicial devido à abundância de receptores ACE2. A pesquisa investiga se uma intervenção tópica direcionada ao vestíbulo oral pode reduzir a carga viral local, thereby prevenindo o surgimento ou mitigando a gravidade dos sintomas da COVID-19 em pessoal assintomático exposto ao vírus. A intervenção específica é o "Mucodentol", uma pasta mucoadesiva de liberação lenta contendo 3% de Carvacrol, um composto fenólico com propriedades antimicrobianas e antivirais documentadas.

Metodologia
A pesquisa foi conduzida como um ensaio de campo randomizado, controlado por placebo e triplo-cego envolvendo 1.624 profissionais de saúde assintomáticos em múltiplos hospitais nas províncias de Lorestan e Qom durante o primeiro trimestre de 2020.

• Desenho do Estudo e Randomização: Os participantes foram estratificados por cidade, gênero e grupo de idade, sendo então designados via randomização de bloco permutado para o grupo Mucodentol ou para um grupo placebo idêntico. O estudo foi triplo-cego, garantindo que os participantes, os avaliadores dos desfechos (membros não pertencentes à equipe de pesquisa) e os analistas de dados desconhecessem as atribuições de grupo.
• Intervenção: O grupo de intervenção aplicou duas gotas de pasta Mucodentol no vestíbulo bucal três vezes ao dia e antes de dormir durante quatro semanas. O grupo placebo recebeu uma pasta de aparência idêntica. Ambos os grupos receberam os protocolos de EPI padrão do Ministério da Saúde.
• Coleta de Dados: A gravidade dos sintomas foi avaliada semanalmente via entrevistas telefônicas usando um checklist desenvolvido pelos pesquisadores, cobrindo sete sintomas primários (febre, tosse seca, falta de ar, perda de paladar/olfato, dor de garganta, mialgia, artralgia) e desfechos secundários.
• Análise Estatística: Os dados foram analisados utilizando uma abordagem de Intenção de Tratar (ITT), com dados ausentes tratados via Last Value Carried Forward. A análise primária utilizou Equações de Estimativas Generalizadas (GEE) com um link de identidade e estrutura de correlação intercambiável para modelar o efeito da intervenção na pontuação de gravidade dos sintomas ao longo do tempo, ajustando para confundidores como hospital de serviço, categoria profissional, gênero, doenças subjacentes e uso de tabaco.

Resultados Principais
A análise revelou uma interação grupo-tempo estatisticamente significativa para a pontuação total de gravidade dos sintomas ($p < 0,001$), indicando que a eficácia do Mucodentol evoluiu dinamicamente ao longo do período de quatro semanas.

• Eficácia Específica de Sintomas:
  • Benefício Crescente: Vários sintomas mostraram um efeito terapêutico que aumentou com o tempo, incluindo tosse seca, fadiga, mialgia e artralgia.
  • Variação Dependente do Tempo: O efeito sobre a dor de garganta e calafrios foi mais pronunciado nas semanas iniciais (Tempo 1 e 2), enquanto o efeito sobre a febre diminuiu ao longo do tempo.
  • Efeitos Principais Consistentes: Para sintomas sem interação temporal significativa, o Mucodentol ainda demonstrou uma redução significativa na gravidade em comparação ao placebo, especificamente para falta de ar ($p=0,004$), fadiga ($p<0,001$) e diarreia ($p<0,001$).
  • Neurológico/Sensorial: Benefícios significativos foram observados para ageusia (perda de paladar) e anosmia (perda de olfato), com os maiores efeitos notados no Tempo 2.
• Achados Não Significativos: Não foram encontrados efeitos principais ou interações temporais significativos para hemoptise, náusea, vômito ou anorexia, embora esses sintomas tenham apresentado variação temporal ao longo do período do estudo. A cefaleia mostrou uma tendência não significativa de benefício ($p=0,058$).

Principais Contribuições

1. Evidência Clínica para Profilaxia Tópica: O estudo fornece dados clínicos sugerindo que uma pasta mucoadesiva contendo Carvacrol pode reduzir significativamente a gravidade dos sintomas da COVID-19 em populações de alto risco, apoiando a hipótese de que reduzir a carga viral oral é uma estratégia profilática viável.
2. Inovação de Formulação: Destaca a utilidade de um sistema de entrega mucoadesivo de liberação lenta para agentes antivirais. Os autores argumentam que esta formulação garante contato mucoso prolongado e liberação sustentada de Carvacrol, potencialmente oferecendo um efeito protetor cumulativo que enxágues ou sprays padrão podem não alcançar.
3. Validação Mecanística: Os resultados alinham-se com a literatura in vitro existente sobre a capacidade do Carvacrol de interromper envelopes virais e suas propriedades anti-inflamatórias (inibindo a COX-2 e a biossíntese de prostaglandinas), sugerindo um mecanismo de ação duplo: inativação viral direta e atenuação da inflamação da mucosa.

Significância e Alegações
O artigo afirma que o Mucodentol oferece um benefício significativo e progressivamente evolutivo na redução da gravidade clínica geral da COVID-19 entre profissionais de saúde. Os autores posicionam o produto como um adjuvante seguro, inovador e adequado para uso contínuo em ambientes de alta exposição, particularmente onde os EPIs padrão podem ser insuficientes ou como uma camada complementar de proteção.

O estudo enfatiza que, embora a intervenção não tenha eliminado os sintomas inteiramente, a redução nas pontuações de gravidade em múltiplas manifestações sistêmicas e respiratórias é clinicamente relevante. Os autores concluem que os achados apoiam a recomendação da Organização Mundial da Saúde de compostos fenólicos como agentes virucidas. No entanto, o artigo mantém um tom modesto quanto às suas limitações, reconhecendo a incapacidade de realizar PCR basal para todos os participantes, potenciais problemas de adesão e a natureza evolutiva dos critérios diagnósticos durante o início da pandemia. Consequentemente, os autores pedem novos ensaios multicêntricos com confirmação molecular (PCR/antígeno) e acompanhamento estendido para validar a eficácia e segurança a longo prazo contra variantes emergentes.