Evaluation of Slow-release Mucoadhesive Paste of” MUCODENTOL “in Oral Vestibule on Prophylaxis of Symptoms and Signs of COVID-19 Disease: A triple-blind, randomized clinical trials

기술 요약: COVID-19 질환의 증상 및 징후 예방을 위한 구강 협부 내 "MUCODENTOL" 서방형 점막 부착성 페이스트의 평가

문제 제식
본 연구는 특히 해당 질환으로 인해 상당한 이환율과 사망률을 기록한 이란의 고위험 의료 종사자(HCWs)를 대상으로, SARS-CoV-2에 대한 효과적인 예방 조치의 절실한 필요성을 다룬다. 표준 프로토콜(PPE, 손 위생)이 필수적이지만, 저자들은 ACE2 수용체가 풍부하다는 점을 들어 구강이 초기 바이러스 집락 형성의 주요 부위 역할을 한다고 상정한다. 본 연구는 구강 협부(oral vestibule)를 표적으로 하는 국소적 중재가 국소 바이러스 부하를 줄여, 바이러스에 노출된 무증상 인력의 COVID-19 발병을 예방하거나 증상의 중증도를 완화할 수 있는지 조사한다. 구체적인 중재 물질은 항균 및 항바이러스 특성이 입증된 페놀 화합물인 3% 카르바크롤(Carvacrol)을 함유한 서방형 점막 부착성 페이스트인 "Mucodentol"이다.

연구 방법론
연구는 2020년 1분기 동안 로레스탄(Lorestan) 및 콤(Qom) 주 소재의 여러 병원에서 무증상 의료 종사자 1,624명을 대상으로 한 삼중 맹검, 무작위 배정, 위약 대조 현장 시험으로 수행되었다.

• 연구 설계 및 무작위 배정: 참가자들은 도시, 성별, 연령 그룹별로 층화되었으며, 순열 블록 무작위 배정(permuted block randomization)을 통해 Mucodentol 군 또는 동일한 외관의 위약 군에 배정되었다. 연구는 삼중 맹검 방식으로 진행되어, 참가자, 결과 평가자(연구팀이 아닌 인원), 데이터 분석가 모두가 그룹 배정 사실을 알 수 없도록 하였다.
• 중재: 중재군은 4주 동안 하루 세 번과 취침 전, 구강 협부에 Mucodentol 페이스트 두 방울을 도포하였다. 위약군은 외관이 동일한 페이스트를 투여받았다. 두 그룹 모두 보건부의 표준 PPE 프로토콜을 준수하였다.
• 데이터 수집: 증상 중증도는 7가지 주요 증상(발열, 마른 기침, 호흡 곤란, 미각/후각 상실, 인후통, 근육통, 관절통)과 이차적 결과물을 포함하는 연구자 개발 체크리스트를 사용하여 전화 인터뷰를 통해 매주 평가되었다.
• 통계 분석: 데이터는 결측치 처리를 위해 마지막 값 전방 대입법(Last Value Carried Forward)을 사용한 의도 분석(Intention-to-Treat, ITT) 접근법으로 분석되었다. 주요 분석에는 시간 경과에 따른 증상 중증도 점수에 대한 중재 효과를 모델링하기 위해 항등 연결 함수(identity link)와 교환 가능 상관 구조(exchangeable correlation structure)를 갖춘 **일반화 추정 방정식(Generalized Estimating Equations, GEE)**이 사용되었으며, 근무 병원, 직종, 성별, 기저 질환, 흡연 여부와 같은 혼란 변수를 조정하였다.

주요 결과
분석 결과, 통계적으로 유의미한 그룹-시간 상호작용(group-by-time interaction, $p < 0.001$)이 나타났으며, 이는 Mucodentol의 효능이 4주의 기간 동안 역동적으로 변화했음을 나타낸다.

• 증상별 효능:
  • 증가하는 이점: 마른 기침, 피로, 근육통, 관절통을 포함한 몇몇 증상은 시간이 지남에 따라 치료 효과가 증가하는 양상을 보였다.
  • 시간 의존적 변이: 인후통과 오한에 대한 효과는 초기 몇 주(Time 1 및 2)에 가장 두드러졌으며, 발열에 대한 효과는 시간이 지남에 따라 감소하였다.
  • 일관된 주효과: 시간 상호작용이 없는 증상들에 대해서도 Mucodentol은 호흡 곤란($p=0.004$), 피로($p<0.001$), 설사($p<0.001$)와 관련하여 위약 대비 유의미한 전체적 중증도 감소를 입증하였다.
  • 신경/감각: 미각 상실(ageusia) 및 후각 상실(anosmia)에 대해서도 유의미한 이점이 관찰되었으며, 가장 큰 효과는 Time 2에서 나타났다.
• 비유의적 결과: 혈객(hemoptysis), 구역, 구토, 식욕 부진에 대해서는 유의미한 주효과나 시간 상호작용이 발견되지 않았으나, 이 증상들은 연구 기간 동안 시간적 변이를 보였다. 두통은 유의미한 데에는 미치지 못했으나 이득을 향한 경향성($p=0.058$)을 보였다.

핵심 기여

1. 국소적 예방에 대한 임상적 근거: 본 연구는 카르바크롤을 함유한 점막 부착성 페이스트가 고위험군에서 COVID-19 증상의 중증도를 유의미하게 감소시킬 수 있다는 임상적 데이터를 제공하며, 구강 내 바이러스 부하를 줄이는 것이 실행 가능한 예방 전략이라는 가설을 뒷받침한다.
2. 제형 혁신: 본 연구는 항바이러스제를 위한 서방형 점막 부착성 전달 시스템의 유용성을 강조한다. 저자들은 이 제형이 카르바크롤의 지속적인 점막 접촉과 서방형 방출을 보장하여, 일반적인 구강 세척액이나 스프레이가 달성하기 어려운 누적된 보호 효과를 제공할 수 있다고 주장한다.
3. 기전 검증: 결과는 카르바크롤의 바이러스 외피 파괴 능력 및 항염증 특성(COX-2 및 프로스타글란딘 생합성 억제)에 관한 기존의 in vitro 문헌과 일치하며, 이는 직접적인 바이러스 불활성화와 점막 염증 완화라는 이중 작용 기전을 시사한다.

의의 및 주장
본 논문은 Mucodentol이 의료 종사자들 사이에서 COVID-19의 전반적인 임상적 중증도를 감소시키는 데 있어 유의미하고 점진적으로 진화하는 이점을 제공한다고 주장한다. 저자들은 이 제품을 표준 PPE가 불충분할 수 있는 환경이나 보완적인 보호 계층으로서, 특히 지속적인 노출 환경에서 연속 사용하기에 안전하고 혁신적이며 적합한 보조제로 위치시킨다.

본 연구는 중재가 증상을 완전히 제거하지는 못했지만, 여러 전신 및 호흡기 증상에 걸친 중증도 점수의 감소가 임상적으로 의미가 있음을 강조한다. 저자들은 페놀 화합물을 바이러스 사멸제로 권고하는 세계보건기구(WHO)의 권고를 뒷받침한다는 결론을 내린다. 다만, 모든 참가자에 대한 기초 PCR 검사의 불가능성, 잠재적인 순응도 문제, 팬데기 초기 진단 기준의 변화 등을 인정하며 신중한 어조를 유지한다. 따라서 저자들은 장기적인 효능과 안전성을 검증하기 위해 분자적 확인(PCR/항원 검사) 및 연장된 추적 관찰을 포함한 다기관 임상 시험을 촉구한다.