Sample size calculations for multilevel factorial longitudinal cluster randomised trials

إليك ملخص تقني مفصل لورقة "حسابات حجم العينة للتجارب العنقودية العشوائية الطولية العاملية متعددة المستويات" من إعداد بودين وآخرون (Bowers et al).

1. بيان المشكلة

غالبًا ما تحتاج التجارب السريرية إلى تقييم تدخلات متعددة في آن واحد لفهم آثارها الفردية وتفاعلاتها المحتملة. وبينما تُعد التصاميم العاملية (التي تخصص الوحدات لمجموعات من العلاجات) منهجية راسخة في التجارب ذات التوزيع الفردي والتجارب العنقودية المتوازية القياسية، إلا أن هناك فجوة منهجية كبيرة في تصميمات التجارب العنقودية الطولية العاملية ذات التصميم المنقسم (split-plot).

تحديدًا، لا تعالج الطرق الحالية بشكل كافٍ التصاميم التي:

1. يتم فيها تخصيص التدخلات على مستوى العنقود باستخدام تصاميم طولية (مثل التصميم ذو الخطوات المتدرجة أو التصميم العنقودي المتقاطع).
2. يتم فيها تخصيص التدخلات على مستوى الفرد بشكل مستقل داخل تلك العناقيد.
3. يحتاج فيها الباحثون إلى تقييم الآثار الرئيسية لكلا التدخلين والتفاعل بينهما.

تعتمد الأدبيات الحالية غالبًا على المحاكاة لتقدير حجم العينة في هذه التصاميم الهجينة المعقدة، مما يفتقر إلى التعبيرات التحليلية ذات الصيغة المغلقة. وهذا يجعل من الصعب التقييم السريع للمفاضلات في التصميم أو فهم كيفية تأثير بارامترات معينة (مثل هياكل الارتباط أو أحجام العناقيد) على القوة الإحصائية.

2. المنهجية

قام المؤلفون بتطوير إطار إحصائي شامل لـ التجارب العنقودية الطولية العاملية ذات التصميم المنقسم (split-plot) للنتائج المستمرة.

النموذج الإحصائي

تحدد الورقة نموذج التأثيرات المختلطة الخطية للملاحظة $Y_{i,j,k}$ (الفرد $k$ في العنقود $i$، الفترة $j$):
$$Y_{i,j,k} = \beta_C X_{i,j} + \beta_I Z_{i,j,k} + \beta_{IC} X_{i,j}Z_{i,j,k} + \beta_j + a_i + b_{i,j} + \varepsilon_{i,j,k}$$
حيث أن:

• $X_{i,j}$: مؤشر العلاج على مستوى العنقود والفترة (يتم تخصيصه عشوائيًا على مستوى العنقود).
• $Z_{i,j,k}$: مؤشر العلاج على مستوى الفرد (يتم تخصيصه عشوائيًا داخل العنقود).
• $\beta_C, \beta_I, \beta_{IC}$: البارامترات محل الاهتمام (أثر العنقود، أثر الفرد، التفاعل).
• $a_i, b_{i,j}$: التأثيرات العشوائية التي تمثل تباين العنقود وتباين العنقود عبر الفترات.
• $\varepsilon_{i,j,k}$: الخطأ المتبقي.

يفترض النموذج هيكل ارتباط تبادلي ضمن الكتلة (block exchangeable)، ويميز بين:

• الارتباط داخل الفترة ($\rho_C$): الارتباط بين الأفراد في نفس العنقود والفترة.
• الارتباط بين الفترات ($\rho_{CT}$): الارتباط لنفس العنقود عبر فترات مختلفة.

اشتقاق تعبيرات التباين

المساهمة المنهجية الجوهرية هي اشتقاق تعبيرات تحليلية ذات صيغة مغلقة للتباين التقاربي لمقدرات أثر العلاج ($\hat{\beta}_C, \hat{\beta}_I, \hat{\beta}_{IC}$).

• استخدم المؤلفون نظرية المربعات الصغرى المعممة (GLS).
• قاموا بإعادة صياغة النموذج لفصل أثر العنقود الهامشي ($\tilde{\beta}_C$) عن التفاعل، مما سهل اشتقاق مصفوفة التباين والتباين المشترك.
• تراعي الاشتقاقات سيناريوهين:
  1. مع وجود التفاعل: يتضمن النموذج حد $\beta_{IC}$.
  2. بدون وجود التفاعل: يُفترض أن حد التفاعل يساوي صفرًا.
• قام المؤلفون أيضًا بتوسيع هذه الاشتقاقات للتعامل مع أحجام العنقود-الفترة المتغيرة ($m_{i,j}$)، وهو سيناريو شائع في الواقع، وذلك باستخدام صيغة شيرمان-موريسون لعكس مصفوفة التباين لمتوسطات العنقود-الفترة.

صيغة حجم العينة

باستخدام تعبيرات التباين المشتقة، توفر الورقة صيغ حجم العينة القياسية للاختبار ثنائي الجانب:
$$1 = \text{var}(\hat{\theta}) \left( \frac{z_{1-\alpha/2} + z_{1-\beta}}{\delta} \right)^2$$
حيث $\theta$ هو الأثر محل الاهتمام ($\beta_C, \beta_I, \text{أو } \beta_{IC}$)، و $\delta$ هو حجم الأثر، و $\text{var}(\hat{\theta})$ هو تعبير التباين المحدد المشتق للتصميم والنموذج المختار.

3. المساهمات الرئيسية

1. أول تعبيرات ذات صيغة مغلقة: هذه هي الورقة الأولى التي تقدم صيغ تباين وحجم عينة تحليلية ذات صيغة مغلقة للتجارب العاملية التي تجمع بين العلاجات الموزعة فرديًا والتصاميم العنقودية الطولية (مثل التصميم ذو الخطوات المتدرجة).
2. تفكيك التباين: يوضح المؤلفون أن تباين أثر المستوى الفردي وأثر التفاعل يتناسب مع إجمالي عدد الملاحظات ($N$)، على غرار التجارب الموزعة فرديًا. في المقابل، يتناسب تباين أثر مستوى العنقود مع عدد العناقيد، على غرار التجارب العنقودية الطولية القياسية.
3. التعامل مع أحجام العناقيد المتغيرة: تتعامل المنهجية صراحةً مع الأعداد غير المتساوية للمشاركين لكل عنقود-فترة، وهو أمر متكرر في الممارسة السريرية.
4. تحليل التفاعل: توفر الورقة صيغًا محددة لتباين حد التفاعل، وتظهر أن تقديرات التفاعل في التصاميم المنقسمة (split-plot) يمكن أن تكون أكثر دقة بشكل ملحوظ من تقديرات أثر العنقود إذا كان عدد الملاحظات لكل عنقود كبيرًا.
5. التطبيق العملي: تتضمن الورقة مثالاً تطبيقياً باستخدام تجربة SharES (دراسة لتدخل في سرطان الثدي) لتوضيح كيفية تطبيق هذه الصيغ تحت افتراضات ارتباط مختلفة (تبادلية مقابل تبادلية ضمن الكتلة).

4. النتائج

• تبعيات التباين:
  • أثر المستوى الفردي ($\beta_I$): يعتمد التباين على إجمالي حجم العينة ($N$) ونسبة الأفراد الذين يتلقون التدخل ($\pi_Z$). وهو مستقل إلى حد كبير عن عدد العناقيد.
  • أثر مستوى العنقود ($\beta_C$): يعتمد التباين على عدد العناقيد وتصميم المكون الطولي (مثل تسلسل الخطوات المتدرجة).
  • التفاعل ($\beta_{IC}$): يعتمد التباين على إجمالي حجم العينة وحاصل ضرب نسب كلا العلاجين.
• تأثير هيكل الارتباط:
  • استخدام هيكل تبادلي ضمن الكتلة (الذي يميز بين الارتباطات داخل الفترات وبين الفترات) يتطلب عمومًا أحجام عينات أكبر لأثر مستوى العنقود مقارنة بالهيكل التبادلي البسيط، خاصة عندما يكون الارتباط داخل الفترة مرتفعًا.
  • ومع ذلك، تظل متطلبات حجم العينة لآثار المستوى الفردي مستقرة نسبيًا عبر هياكل الارتباط المختلفة.
• تطبيق تجربة SharES:
  • بالنسبة لتجربة SharES، بافتراض وجود تفاعل، زاد عدد الملاحظات المطلوبة لكل عنقد-فترة من 4 (بدون تفاعل) إلى 6 لأثر مستوى العنقود، ومن 2 إلى 3 لأثر المستوى الفردي.
  • سلطت الدراسة الضوء على أنه بالنسبة لأحجام العناقيد الكبيرة، فإن تصميم مستوى العنقود (مكون LCRT) هو المحرك الرئيسي لإجمالي حجم العينة، وليس التوزيع الفردي.

5. الأهمية

• كفاءة تصميم التجارب: من خلال توفير صيغ تحليلية، يمكن للباحثين تقييم التصاميم المتنافسة بسرعة دون اللجوء إلى عمليات المحاكاة المستهلكة للوقت. وهذا يسهل "التصميم الهادف" حيث يمكن للباحثين تحسين الموارد.
• جدوى التجارب المعقدة: تعمل المنهجية على خفض الحاجز أمام إجراء تجارب عاملية متعددة المستويات معقدة، وهي ضرورية بشكل متزايد لتقييم تدخلات العلوم السلوكية والتنفيذية (مثل الجمع بين تدريب الأطباء وتطبيقات مواجهة المرضى).
• دقة تقديرات التفاعل: تشير النتائج إلى أن التجارب العنقودية الطولية ذات التصميم المنقسم (split-plot LCRTs) قوية بشكل فريد في اكتشاف التفاعلات. نظرًا لأن التوزيع الفردي يوفر دقة عالية لآثار التفاعل، فإن هذه التصاميم تتفوق على التصامما التي يتم فيها توزيع جميع العوامل على مستوى العنقود عندما يكون التفاعل سؤالًا بحثيًا رئيسيًا.
• توجيه تخصيص الموارد: توضح النتائج أن زيادة عدد العناقيد أمر بالغ الأهمية لاكتشاف آثار مستوى العنقود، بينما تعتبر زيادة عدد الأفراد لكل عنقد أمرًا بالغ الأهمية لاكتشاف آثار المستوى الفردي والتفاعلات. وهذا يساعد الممولين والمحققين على تخصيص الموارد بشكل أكثر فعالية.

باختصار، تسد هذه الورقة فجوة منهجية حرجة، مما يتيح التصميم والتحليل الصارم للتجارب الطولية العاملة متعددة المستويات الحديثة التي تهدف إلى فهم التفاعل المعقد بين التدخلات الفردية والنظامية.