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Sample size calculations for multilevel factorial longitudinal cluster randomised trials

Dieser Beitrag stellt eine spezialisierte Methodik zur Stichprobenumfangsberechnung für Split-Plot-Faktorial-Längsschnitt-Studien mit cluster-randomisiertem Design und kontinuierlichen Endpunkten vor, die eine gemeinsame Bewertung von Interventionen auf Individualebene und Clusterebene sowie deren Interaktionen über verschiedene Längsschnittdesigns hinweg ermöglicht, wie etwa gestufte Keile oder cluster-randomisierte Crossover-Studien.

Ursprüngliche Autoren: Rhys Bowden, Rebecca Walwyn, Jessica Kasza, Andrew Copas, Fan Li, James Wason, Andrew Forbes

Veröffentlicht 2026-05-04

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CC BY 4.0

Ursprüngliche Autoren: Rhys Bowden, Rebecca Walwyn, Jessica Kasza, Andrew Copas, Fan Li, James Wason, Andrew Forbes

Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Dies ist eine KI-generierte Erklärung des untenstehenden Papers. Sie wurde nicht von den Autoren verfasst oder gebilligt. Für technische Genauigkeit konsultieren Sie das Originalpaper. Vollständigen Haftungsausschluss lesen

Stellen Sie sich vor, Sie sind ein Koch, der versucht, das perfekte Rezept für ein neues Gericht zu finden. Sie haben zwei Hauptzutaten, die Sie testen möchten: ein spezielles Kräuter (nennen wir dies die „individuelle Zutat") und eine bestimmte Kochmethode (nennen wir dies die „Cluster-Zutat").

Normalerweise führen Wissenschaftler Experimente auf eine von zwei Arten durch:

Der Individualtest: Sie geben das Kraut einigen Personen und nicht anderen, während alle auf die gleiche Weise kochen.
Der Gruppentest: Sie geben die Kochmethode einigen ganzen Küchen (Clustern) und nicht anderen, während alle in diesen Küchen das Gleiche essen.

Aber was, wenn Sie beides gleichzeitig testen möchten? Und was, wenn Sie wissen wollen, ob das Kraut besser schmeckt, wenn es mit der speziellen Kochmethode verwendet wird? Hier kommt diese Arbeit ins Spiel. Sie liefert ein neues „mathematisches Rezept", um genau herauszufinden, wie viele Personen Sie testen müssen, um eine klare Antwort zu erhalten.

Hier ist eine Aufschlüsselung dessen, was die Arbeit leistet, unter Verwendung einfacher Analogien:

1. Das Problem: Die „Split-Plot"-Küche

Die Arbeit konzentriert sich auf eine bestimmte Art von Experiment, die als „Split-Plot-Faktorieller Längsschnitt-Cluster-Randomisierter Versuch" bezeichnet wird. Das ist ein Zungenbrecher, also lassen Sie uns das aufschlüsseln:

Split-Plot: Stellen Sie sich einen großen Garten (den „Cluster") vor. Sie entscheiden, den gesamten Garten mit einem speziellen Dünger (die Cluster-Intervention) zu bewässern. Aber innerhalb dieses Gartens haben Sie einzelne Pflanzen. Sie entscheiden, einigen dieser Pflanzen ein spezielles Spray (die Individual-Intervention) zu geben und andere in Ruhe zu lassen. Sie testen den Dünger auf dem gesamten Garten und das Spray auf einzelnen Pflanzen gleichzeitig.
Längsschnitt: Dies ist nicht nur eine einmalige Momentaufnahme. Sie beobachten diese Gärten im Laufe der Zeit. Vielleicht beginnen Sie ohne Dünger und wechseln dann mitten in der Saison einige Gärten auf den Dünger um. Dies ist wie ein „Step-Wedge"-Design, bei dem die Intervention schrittweise über die Zeit eingeführt wird.
Die Herausforderung: Wenn Sie diese beiden Dinge mischen (eine Gruppenveränderung über die Zeit testen und gleichzeitig eine individuelle Veränderung), wird die Mathematik unglaublich kompliziert. Frühere mathematische Werkzeuge konnten entweder den Teil „Gruppe über die Zeit" oder den Teil „Individuum" bewältigen, aber sie konnten die Kombination beider nicht leicht handhaben, insbesondere wenn Sie wissen wollen, ob die beiden Interventionen interagieren (d. h. funktioniert das Spray besser mit dem Dünger?).

2. Die Lösung: Ein neuer Rechner

Die Autoren (Rhys Bowden und Kollegen) haben einen neuen Satz von geschlossenen Formeln erstellt.

Stellen Sie sich frühere Methoden als Versuch vor, die Antwort zu erraten, indem Sie Tausende von Computersimulationen durchführen (wie das millionenfache Würfeln, um zu sehen, was passiert). Das dauert lange und sagt Ihnen nicht, warum die Antwort so ist, wie sie ist.

Diese Arbeit bietet einen direkten Rechner. Sie liefert eine spezifische Gleichung, in die Sie Ihre Zahlen eingeben (wie viele Gruppen Sie haben, wie viele Personen in jeder Gruppe sind, wie sehr sich die Personen in einer Gruppe ähneln), und sie sagt Ihnen sofort:

Wie viele Personen Sie rekrutieren müssen.
Wie viel „Power" (Vertrauen) Ihre Studie haben wird, um die Effekte zu erkennen.

3. Die zentrale Erkenntnis: Wer ist wichtiger?

Eine der interessantesten Erkenntnisse der Arbeit betrifft, wo das „Rauschen" herkommt.

Der Gruppeneffekt: Wenn Sie wissen wollen, ob der Dünger (Cluster-Intervention) funktioniert, hängt Ihre Genauigkeit hauptsächlich davon ab, wie viele Gärten (Cluster) Sie haben.
Der Individual-Effekt: Wenn Sie wissen wollen, ob das Spray (Individual-Intervention) funktioniert, hängt Ihre Genauigkeit hauptsächlich davon ab, wie viele Pflanzen (Individuen) Sie insgesamt haben.

Die Arbeit zeigt, dass die Mathematik für das individuelle Spray trotz der Tatsache, dass der Dünger auf den gesamten Garten aufgetragen wird, überraschend robust ist. Sie skaliert mit der Gesamtzahl der Personen, nicht nur mit der Anzahl der Gruppen. Das ist gute Nachricht für Forscher, da dies bedeutet, dass Sie sehr präzise Antworten über die individuelle Behandlung erhalten können, auch wenn Sie nicht über eine große Anzahl von Gruppen verfügen, solange Sie genug Personen innerhalb dieser Gruppen haben.

4. Die „Interaktions"-Wendung

Die Arbeit behandelt auch die knifflige Frage der Interaktion.

Funktioniert das Spray besser, wenn der Dünger vorhanden ist?

Die Autoren zeigen, dass Sie bei diesen spezifischen „Split-Plot"-Designs diese Interaktion tatsächlich sehr präzise schätzen können. Tatsächlich wird Ihre Fähigkeit, diese „Interaktion" zu erkennen, mit jedem zusätzlichen Menschen in jedem Zeitraum noch schärfer als Ihre Fähigkeit, den Hauptgruppeneffekt zu erkennen. Es ist wie mit einer Lupe, die stärker wird, je mehr Personen Sie in die Studie aufnehmen.

5. Reales Beispiel: Der SharES-Versuch

Um zu beweisen, dass ihre Mathematik funktioniert, haben die Autoren sie auf eine echte Studie namens SharES-Versuch angewendet.

Das Setup: Dieser Versuch untersuchte Brustkrebspatienten.
- Individuelle Ebene: Patienten erhielten ein Entscheidungshilfemittel (wie eine Broschüre oder eine App).
- Gruppenebene: Kliniker erhielten ein Dashboard, um ihnen zu helfen, die Bedürfnisse der Patienten zu überprüfen.
Das Ergebnis: Die Autoren verwendeten ihre neuen Formeln, um genau zu berechnen, wie viele Patienten in jeder Klinik in jedem Zeitraum benötigt wurden, um zu sehen, ob die Mittel funktionierten. Sie zeigten, dass Sie weniger Personen benötigen, wenn Sie die Interaktion zwischen den beiden Mitteln ignorieren. Aber wenn Sie tatsächlich wissen wollen, ob die Mittel besser zusammen funktionieren, müssen Sie mehr Personen rekrutieren.

Zusammenfassung

Kurz gesagt ist diese Arbeit ein Bedienungsanleitung für den Aufbau besserer Experimente. Sie sagt Forschern genau, wie sie ihre Studien dimensionieren müssen, wenn sie zwei verschiedene Dinge gleichzeitig testen – eines, das ganze Gruppen über die Zeit betrifft, und eines, das Individuen betrifft. Sie ersetzt langsame, von Raten geprägte Simulationen durch schnelle, klare Mathematik und stellt sicher, dass Studien weder zu klein (was Zeit verschwendet) noch zu groß (was Geld verschwendet) sind.

1. Problemstellung

Klinische Studien müssen häufig mehrere Interventionen gleichzeitig evaluieren, um ihre individuellen Effekte und potenziellen Wechselwirkungen zu verstehen. Während faktorielle Designs (Randomisierung von Einheiten zu Kombinationen von Behandlungen) für individuell randomisierte Studien und standardmäßige parallele Cluster-Randomisierte Studien (CRTs) gut etabliert sind, besteht eine signifikante methodische Lücke für Split-Plot-faktorielle longitudinale Cluster-Randomisierte Studien (LCRTs).

Insbesondere adressieren bestehende Methoden Designs nicht angemessen, bei denen:

Interventionen auf Clusterebene unter Verwendung longitudinaler Designs randomisiert werden (z. B. gestufte Keil- oder Cluster-Crossover-Designs).
Interventionen auf Individualebene unabhängig innerhalb dieser Cluster randomisiert werden.
Forscher die Haupteffekte beider Interventionen und deren Wechselwirkung bewerten müssen.

Die aktuelle Literatur stützt sich bei der Schätzung des Stichprobenumfangs für diese komplexen hybriden Designs oft auf Simulationen und fehlt es an geschlossenen analytischen Ausdrücken. Dies erschwert die schnelle Bewertung von Designkompromissen oder das Verständnis, wie spezifische Parameter (wie Korrelationsstrukturen oder Clustergrößen) die statistische Power beeinflussen.

2. Methodik

Die Autoren entwickeln ein umfassendes statistisches Framework für Split-Plot-faktorielle LCRTs mit kontinuierlichen Ergebnissen.

Statistisches Modell

Das Paper definiert ein lineares gemischtes Effektmodell für eine Beobachtung $Y_{i,j,k}$ (Individuum $k$ in Cluster $i$ , Periode $j$ ):
$Y_{i,j,k} = \beta_C X_{i,j} + \beta_I Z_{i,j,k} + \beta_{IC} X_{i,j}Z_{i,j,k} + \beta_j + a_i + b_{i,j} + \varepsilon_{i,j,k}$
Wobei:

$X_{i,j}$ : Behandlungsindikator auf Cluster-Perioden-Ebene (auf Clusterebene randomisiert).
$Z_{i,j,k}$ : Behandlungsindikator auf Individualebene (innerhalb des Clusters randomisiert).
$\beta_C, \beta_I, \beta_{IC}$ : Parameter von Interesse (Clustereffekt, Individualeffekt, Wechselwirkung).
$a_i, b_{i,j}$ : Zufallseffekte, die die Variabilität auf Clusterebene und auf Cluster-Perioden-Ebene darstellen.
$\varepsilon_{i,j,k}$ : Residualfehler.

Das Modell geht von einer block-austauschbaren Korrelationsstruktur aus, die unterscheidet zwischen:

Korrelation innerhalb der Periode ( $\rho_C$ ): Korrelation zwischen Individuen im selben Cluster und derselben Periode.
Korrelation zwischen den Perioden ( $\rho_{CT}$ ): Korrelation desselben Clusters über verschiedene Perioden hinweg.

Herleitung von Varianzausdrücken

Der methodische Kernbeitrag ist die Herleitung geschlossener analytischer Ausdrücke für die asymptotische Varianz der Schätzer des Behandlungseffekts ( $\hat{\beta}_C, \hat{\beta}_I, \hat{\beta}_{IC}$ ).

Die Autoren nutzen die Theorie der Generalisierten Kleinsten Quadrate (GLS).
Sie reparametrisieren das Modell, um den marginalen Clustereffekt ( $\tilde{\beta}_C$ ) von der Wechselwirkung zu trennen, was die Herleitung der Kovarianzmatrix erleichtert.
Die Herleitungen berücksichtigen zwei Szenarien:
1. Mit Wechselwirkung: Das Modell enthält den Term $\beta_{IC}$ .
2. Ohne Wechselwirkung: Der Wechselwirkungsterm wird als null angenommen.
Die Autoren erweitern diese Herleitungen zudem, um variable Cluster-Perioden-Größen ( $m_{i,j}$ ) zu behandeln, ein häufiges Szenario in der realen Welt, indem sie die Sherman-Morrison-Formel zur Invertierung der Kovarianzmatrix der Cluster-Perioden-Mittelwerte nutzen.

Formel für den Stichprobenumfang

Unter Verwendung der hergeleiteten Varianzausdrücke liefert das Paper Standardformeln für den Stichprobenumfang für einen zweiseitigen Test:
$1 = \text{var}(\hat{\theta}) \left( \frac{z_{1-\alpha/2} + z_{1-\beta}}{\delta} \right)^2$
Wobei $\theta$ der Effekt von Interesse ist ( $\beta_C, \beta_I,$ oder $\beta_{IC}$ ), $\delta$ die Effektstärke ist und $\text{var}(\hat{\theta})$ der spezifische Varianzausdruck ist, der für das gewählte Design und Modell hergeleitet wurde.

3. Hauptbeiträge

Erste geschlossene Ausdrücke: Dies ist das erste Paper, das analytische, geschlossene Varianz- und Stichprobenumfangsformeln für faktorielle Studien bereitstellt, die individuell randomisierte Behandlungen mit longitudinalen Cluster-Randomisierten Designs (z. B. gestufte Keile) kombinieren.
Zerlegung der Varianz: Die Autoren zeigen, dass die Varianz des Effekts auf Individualebene und des Wechselwirkungseffekts mit der Gesamtzahl der Beobachtungen ( $N$ ) skaliert, ähnlich wie bei individuell randomisierten Studien. Im Gegensatz dazu skaliert die Varianz des Effekts auf Clusterebene mit der Anzahl der Cluster, ähnlich wie bei standardmäßigen LCRTs.
Handhabung variabler Clustergrößen: Die Methodik berücksichtigt explizit ungleiche Teilnehmerzahlen pro Cluster-Periode, ein häufiges Vorkommnis in der klinischen Praxis.
Analyse der Wechselwirkung: Das Paper liefert spezifische Formeln für die Varianz des Wechselwirkungsterms und zeigt, dass in Split-Plot-Designs Wechselwirkungsschätzungen erheblich präziser sein können als Clustereffektschätzungen, wenn die Anzahl der Beobachtungen pro Cluster groß ist.
Praktische Anwendung: Das Paper enthält ein durchgerechnetes Beispiel unter Verwendung der SharES-Studie (eine Brustkrebs-Interventionsstudie), um zu demonstrieren, wie diese Formeln unter verschiedenen Korrelationsannahmen (austauschbar vs. block-austauschbar) angewendet werden können.

4. Ergebnisse

Varianzabhängigkeiten:
- Effekt auf Individualebene ( $\beta_I$ ): Die Varianz hängt von der Gesamtstichprobengröße ( $N$ ) und dem Anteil der Individuen ab, die die Intervention erhalten ( $\pi_Z$ ). Sie ist weitgehend unabhängig von der Anzahl der Cluster.
- Effekt auf Clusterebene ( $\beta_C$ ): Die Varianz hängt von der Anzahl der Cluster und dem Design der longitudinalen Komponente ab (z. B. Sequenz der gestuften Keile).
- Wechselwirkung ( $\beta_{IC}$ ): Die Varianz hängt von der Gesamtstichprobengröße und dem Produkt der Anteile beider Behandlungen ab.
Auswirkung der Korrelationsstruktur:
- Die Verwendung einer block-austauschbaren Struktur (Unterscheidung zwischen Korrelationen innerhalb und zwischen Perioden) erfordert im Allgemeinen größere Stichprobenumfänge für den Effekt auf Clusterebene im Vergleich zu einer einfachen austauschbaren Struktur, insbesondere wenn die Korrelation innerhalb der Periode hoch ist.
- Die Anforderungen an den Stichprobenumfang für Effekte auf Individualebene bleiben jedoch über verschiedene Korrelationsstrukturen hinweg relativ stabil.
Anwendung auf die SharES-Studie:
- Für die SharES-Studie erhöhte sich unter Annahme einer Wechselwirkung die erforderliche Anzahl an Beobachtungen pro Cluster-Periode von 4 (ohne Wechselwirkung) auf 6 für den Effekt auf Clusterebene und von 2 auf 3 für den Effekt auf Individualebene.
- Die Studie hob hervor, dass bei großen Clustergrößen das Design auf Clusterebene (LCRT-Komponente) der primäre Treiber des Gesamtstichprobenumfangs ist und nicht die Randomisierung auf Individualebene.

5. Bedeutung

Effizienz im Studiendesign: Durch die Bereitstellung analytischer Formeln können Forscher konkurrierende Studiendesigns schnell bewerten, ohne auf zeitaufwändige Simulationen zurückgreifen zu müssen. Dies fördert ein „zielgerichtetes Design", bei dem Forscher Ressourcen optimieren können.
Durchführbarkeit komplexer Studien: Die Methodik senkt die Hürde für die Durchführung komplexer mehrstufiger faktorieller Studien, die zunehmend notwendig sind, um Interventionen in den Bereichen Verhaltens- und Implementierungswissenschaft zu evaluieren (z. B. die Kombination von Schulungen für Kliniker mit patientenorientierten Apps).
Präzision von Wechselwirkungsschätzungen: Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Split-Plot-LCRTs einzigartig leistungsfähig für die Detektion von Wechselwirkungen sind. Da die Randomisierung auf Individualebene eine hohe Präzision für Wechselwirkungsterme bietet, sind diese Designs überlegen gegenüber Designs, bei denen alle Faktoren cluster-randomisiert sind, wenn die Wechselwirkung eine primäre Forschungsfrage ist.
Leitlinien für die Ressourcenallokation: Die Ergebnisse verdeutlichen, dass die Erhöhung der Anzahl der Cluster entscheidend für die Detektion von Effekten auf Clusterebene ist, während die Erhöhung der Anzahl der Individuen pro Cluster entscheidend für die Detektion von Effekten auf Individualebene und Wechselwirkungen ist. Dies hilft Geldgebern und Untersuchern, Ressourcen effektiver zuzuteilen.

Zusammenfassend schließt dieses Paper eine kritische methodische Lücke und ermöglicht das rigorose Design und die Analyse moderner, mehrstufiger longitudinaler Studien, die darauf abzielen, das komplexe Zusammenspiel zwischen individuellen und systemischen Interventionen zu verstehen.