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Sample size calculations for multilevel factorial longitudinal cluster randomised trials

Questo articolo presenta una metodologia dedicata alla determinazione della dimensione campionaria per studi longitudinali a cluster randomizzati fattoriali con suddivisione in plot e esiti continui, consentendo la valutazione congiunta di interventi a livello individuale e a livello di cluster e delle loro interazioni attraverso diversi disegni longitudinali, come il cuneo a gradini o il crossover randomizzato a cluster.

Autori originali: Rhys Bowden, Rebecca Walwyn, Jessica Kasza, Andrew Copas, Fan Li, James Wason, Andrew Forbes

Pubblicato 2026-05-04

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CC BY 4.0

Autori originali: Rhys Bowden, Rebecca Walwyn, Jessica Kasza, Andrew Copas, Fan Li, James Wason, Andrew Forbes

Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Questa è una spiegazione generata dall'IA dell'articolo qui sotto. Non è stata scritta né approvata dagli autori. Per precisione tecnica, consulta l'articolo originale. Leggi il disclaimer completo

Immagina di essere uno chef che cerca di capire la ricetta perfetta per un nuovo piatto. Hai due ingredienti principali che vuoi testare: una speciale erba (chiamiamola "Ingrediente Individuale") e un specifico metodo di cottura (chiamiamolo "Ingrediente a Cluster").

Di solito, gli scienziati conducono esperimenti in uno dei due modi seguenti:

Il Test Individuale: Somministrano l'erba ad alcune persone e non ad altre, mentre tutti cucinano allo stesso modo.
Il Test a Gruppo: Somministrano il metodo di cottura a intere cucine (cluster) e non ad altre, mentre tutti in quelle cucine mangiano la stessa cosa.

Ma cosa succede se vuoi testare entrambi contemporaneamente? E cosa succede se vuoi sapere se l'erba ha un sapore migliore quando viene utilizzata con il metodo di cottura speciale? È qui che entra in gioco questo articolo. Fornisce una nuova "ricetta matematica" per capire esattamente quante persone sono necessarie da testare per ottenere una risposta chiara.

Ecco una spiegazione di ciò che fa l'articolo, utilizzando semplici analogie:

1. Il Problema: La Cucina "Split-Plot"

L'articolo si concentra su un tipo specifico di esperimento chiamato "Sperimentazione Randomizzata a Cluster Longitudinale Fattoriale Split-Plot". È un nome lungo, quindi spezziamolo:

Split-Plot: Immagina un grande giardino (il "Cluster"). Decidi di innaffiare l'intero giardino con un fertilizzante speciale (l'Intervento a Cluster). Ma all'interno di quel giardino, hai piante individuali. Decidi di dare a alcune di queste piante uno spray speciale (l'Intervento Individuale) e di lasciare le altre da sole. Stai testando il fertilizzante su tutto il giardino e lo spray sulle singole piante simultaneamente.
Longitudinale: Non si tratta di un semplice istantanea una tantum. Stai osservando questi giardini nel tempo. Forse inizi senza fertilizzante e, a metà stagione, cambi alcuni giardini al fertilizzante. Questo è simile a un disegno a "Cuneo a Gradini" (Stepped-Wedge), dove l'intervento viene implementato gradualmente nel tempo.
La Sfida: Quando mescoli queste due cose (testare un cambiamento di gruppo nel tempo e un cambiamento individuale allo stesso tempo), la matematica diventa incredibilmente complicata. Gli strumenti matematici precedenti potevano gestire la parte "gruppo nel tempo" o la parte "individuale", ma non potevano gestire facilmente la combinazione di entrambe, specialmente quando si vuole sapere se le due interventi interagiscono (cioè: lo spray funziona meglio con il fertilizzante?).

2. La Soluzione: Una Nuova Calcolatrice

Gli autori (Rhys Bowden e colleghi) hanno creato un nuovo insieme di formule in forma chiusa.

Pensa ai metodi precedenti come a tentare di indovinare la risposta eseguendo migliaia di simulazioni al computer (come lanciare i dadi milioni di volte per vedere cosa succede). Ciò richiede molto tempo e non ti dice perché la risposta è quella che è.

Questo articolo fornisce una calcolatrice diretta. Ti dà un'equazione specifica in cui inserisci i tuoi numeri (quanti gruppi hai, quante persone ci sono in ogni gruppo, quanto le persone in un gruppo si assomigliano), e ti dice istantaneamente:

Quante persone devi reclutare.
Quanta "potenza" (fiducia) il tuo studio avrà nel rilevare gli effetti.

3. L'Insight Chiave: Chi Conta di Più?

Una delle scoperte più interessanti nell'articolo riguarda da dove proviene il "rumore".

L'Effetto di Gruppo: Se vuoi sapere se il fertilizzante (Intervento a Cluster) funziona, la tua accuratezza dipende principalmente da quanti giardini (cluster) hai.
L'Effetto Individuale: Se vuoi sapere se lo spray (Intervento Individuale) funziona, la tua accuratezza dipende principalmente da quante piante (individui) hai in totale.

L'articolo mostra che, anche se il fertilizzante viene applicato a tutto il giardino, la matematica per lo spray individuale è sorprendentemente robusta. Scala con il numero totale di persone, non solo con il numero di gruppi. Questa è una buona notizia per i ricercatori perché significa che puoi ottenere risposte molto precise sul trattamento individuale anche se non hai un numero enorme di gruppi, purché tu abbia abbastanza persone al loro interno.

4. La Svolta dell'"Interazione"

L'articolo affronta anche la domanda complessa dell'interazione.

Lo spray funziona meglio quando è presente il fertilizzante?

Gli autori mostrano che in questi specifici disegni "split-plot", è possibile stimare questa interazione con grande precisione. In effetti, man mano che aggiungi più persone a ogni periodo di tempo, la tua capacità di rilevare questa "interazione" diventa ancora più nitida della tua capacità di rilevare l'effetto principale di gruppo. È come avere una lente d'ingrandimento che diventa più forte più persone aggiungi allo studio.

5. Esempio Reale: Il Trial SharES

Per dimostrare che la loro matematica funziona, gli autori l'hanno applicata a uno studio reale chiamato trial SharES.

L'Impostazione: Questo trial ha esaminato pazienti con cancro al seno.
- Livello Individuale: I pazienti hanno ricevuto uno strumento per la presa di decisioni (come un opuscolo o un'app).
- Livello di Gruppo: I clinici hanno ricevuto una dashboard per aiutarli a rivedere le esigenze dei pazienti.
Il Risultato: Gli autori hanno utilizzato le loro nuove formule per calcolare esattamente quanti pazienti erano necessari in ogni clinica in ogni periodo di tempo per vedere se gli strumenti funzionavano. Hanno dimostrato che se ignori l'interazione tra i due strumenti, hai bisogno di meno persone. Ma se vuoi vedere se gli strumenti funzionano meglio insieme, devi reclutare più persone.

Riepilogo

In breve, questo articolo è un manuale di istruzioni per costruire esperimenti migliori. Dice ai ricercatori esattamente come dimensionare i loro studi quando stanno testando due cose diverse contemporaneamente: una che influenza interi gruppi nel tempo e una che influenza gli individui. Sostituisce simulazioni lente e piene di congetture con una matematica rapida e chiara, assicurando che gli studi non siano né troppo piccoli (spreco di tempo) né troppo grandi (spreco di denaro).

1. Enunciato del Problema

I trial clinici spesso necessitano di valutare simultaneamente molteplici interventi per comprenderne gli effetti individuali e le potenziali interazioni. Sebbene i disegni fattoriali (che randomizzano le unità verso combinazioni di trattamenti) siano ben consolidati per i trial randomizzati individualmente e per i trial randomizzati a cluster (CRT) paralleli standard, esiste un significativo vuoto metodologico nei trial longitudinali a cluster randomizzati fattoriali split-plot (LCRT).

Nello specifico, i metodi esistenti non affrontano adeguatamente i disegni in cui:

Gli interventi a livello di cluster sono randomizzati utilizzando disegni longitudinali (ad esempio, disegni a cuneo scalare o crossover a cluster).
Gli interventi a livello individuale sono randomizzati indipendentemente all'interno di tali cluster.
I ricercatori necessitano di valutare gli effetti principali di entrambi gli interventi e la loro interazione.

La letteratura attuale si affida spesso alla simulazione per la stima della dimensione campionaria in questi disegni ibridi complessi, mancando di espressioni analitiche in forma chiusa. Ciò rende difficile valutare rapidamente i compromessi del disegno o comprendere come parametri specifici (come le strutture di correlazione o le dimensioni dei cluster) influenzino la potenza statistica.

2. Metodologia

Gli autori sviluppano un quadro statistico completo per i trial longitudinali a cluster randomizzati fattoriali split-plot con esiti continui.

Modello Statistico

Il documento definisce un modello ad effetti misti lineari per un'osservazione $Y_{i,j,k}$ (individuo $k$ nel cluster $i$ , periodo $j$ ):
$Y_{i,j,k} = \beta_C X_{i,j} + \beta_I Z_{i,j,k} + \beta_{IC} X_{i,j}Z_{i,j,k} + \beta_j + a_i + b_{i,j} + \varepsilon_{i,j,k}$
Dove:

$X_{i,j}$ : Indicatore di trattamento a livello cluster-periodo (randomizzato a livello di cluster).
$Z_{i,j,k}$ : Indicatore di trattamento a livello individuale (randomizzato all'interno del cluster).
$\beta_C, \beta_I, \beta_{IC}$ : Parametri di interesse (Effetto cluster, Effetto individuale, Interazione).
$a_i, b_{i,j}$ : Effetti casuali che rappresentano la variabilità del cluster e del cluster-periodo.
$\varepsilon_{i,j,k}$ : Errore residuo.

Il modello assume una struttura di correlazione scambiabile a blocchi, distinguendo tra:

Correlazione intra-periodo ( $\rho_C$ ): Correlazione tra individui nello stesso cluster e periodo.
Correlazione inter-periodo ( $\rho_{CT}$ ): Correlazione tra lo stesso cluster in periodi diversi.

Derivazione delle Espressioni di Varianza

Il contributo metodologico centrale è la derivazione di espressioni analitiche in forma chiusa per la varianza asintotica degli stimatori dell'effetto del trattamento ( $\hat{\beta}_C, \hat{\beta}_I, \hat{\beta}_{IC}$ ).

Gli autori utilizzano la teoria dei Minimi Quadrati Generalizzati (GLS).
Riformulano il modello per separare l'effetto marginale del cluster ( $\tilde{\beta}_C$ ) dall'interazione, facilitando la derivazione della matrice di covarianza.
Le derivazioni tengono conto di due scenari:
1. Con Interazione: Il modello include il termine $\beta_{IC}$ .
2. Senza Interazione: Il termine di interazione è assunto essere zero.
Gli autori estendono inoltre queste derivazioni per gestire dimensioni variabili del cluster-periodo ( $m_{i,j}$ ), uno scenario comune nel mondo reale, utilizzando la formula di Sherman-Morrison per invertire la matrice di covarianza delle medie del cluster-periodo.

Formula della Dimensione Campionaria

Utilizzando le espressioni di varianza derivate, il documento fornisce formule standard per la dimensione campionaria per un test bilaterale:
$1 = \text{var}(\hat{\theta}) \left( \frac{z_{1-\alpha/2} + z_{1-\beta}}{\delta} \right)^2$
Dove $\theta$ è l'effetto di interesse ( $\beta_C, \beta_I,$ o $\beta_{IC}$ ), $\delta$ è la dimensione dell'effetto e $\text{var}(\hat{\theta})$ è l'espressione di varianza specifica derivata per il disegno e il modello scelti.

3. Contributi Chiave

Prime Espressioni in Forma Chiusa: Questo è il primo documento a fornire formule analitiche in forma chiusa per la varianza e la dimensione campionaria di trial fattoriali che combinano trattamenti randomizzati individualmente con disegni longitudinali a cluster randomizzati (ad esempio, cuneo scalare).
Decomposizione della Varianza: Gli autori dimostrano che la varianza dell'effetto a livello individuale e dell'effetto di interazione scala con il numero totale di osservazioni ( $N$ ), simile ai trial randomizzati individualmente. Al contrario, la varianza dell'effetto a livello di cluster scala con il numero di cluster, simile ai LCRT standard.
Gestione di Dimensioni di Cluster Variabili: La metodologia accoglie esplicitamente numeri disuguali di partecipanti per cluster-periodo, un evento frequente nella pratica clinica.
Analisi dell'Interazione: Il documento fornisce formule specifiche per la varianza del termine di interazione, mostrando che nei disegni split-plot, le stime di interazione possono essere significativamente più precise delle stime a livello di cluster se il numero di osservazioni per cluster è elevato.
Applicazione Pratica: Il documento include un esempio risolto utilizzando il trial SharES (uno studio di intervento sul cancro al seno) per dimostrare come applicare queste formule sotto diverse ipotesi di correlazione (scambiabile vs scambiabile a blocchi).

4. Risultati

Dipendenze della Varianza:
- Effetto a livello individuale ( $\beta_I$ ): La varianza dipende dalla dimensione campionaria totale ( $N$ ) e dalla proporzione di individui che ricevono l'intervento ( $\pi_Z$ ). È largamente indipendente dal numero di cluster.
- Effetto a livello di cluster ( $\beta_C$ ): La varianza dipende dal numero di cluster e dal disegno del componente longitudinale (ad esempio, sequenza a cuneo scalare).
- Interazione ( $\beta_{IC}$ ): La varianza dipende dalla dimensione campionaria totale e dal prodotto delle proporzioni di entrambi i trattamenti.
Impatto della Struttura di Correlazione:
- L'uso di una struttura scambiabile a blocchi (che distingue le correlazioni intra- e inter-periodo) richiede generalmente dimensioni campionarie più elevate per l'effetto a livello di cluster rispetto a una struttura semplicemente scambiabile, specialmente quando la correlazione intra-periodo è alta.
- Tuttavia, i requisiti di dimensione campionaria per gli effetti a livello individuale rimangono relativamente stabili attraverso le diverse strutture di correlazione.
Applicazione al Trial SharES:
- Per il trial SharES, assumendo un'interazione, il numero richiesto di osservazioni per cluster-periodo è aumentato da 4 (senza interazione) a 6 per l'effetto a livello di cluster, e da 2 a 3 per l'effetto a livello individuale.
- Lo studio ha evidenziato che per grandi dimensioni dei cluster, il disegno a livello di cluster (componente LCRT) è il principale motore della dimensione campionaria totale, non la randomizzazione a livello individuale.

5. Significato

Efficienza nella Progettazione dei Trial: Fornendo formule analitiche, i ricercatori possono valutare rapidamente disegni di trial concorrenti senza ricorrere a simulazioni dispendiose in termini di tempo. Ciò facilita una "progettazione finalizzata" in cui i ricercatori possono ottimizzare le risorse.
Fattibilità di Trial Complessi: La metodologia abbassa la barriera alla conduzione di trial fattoriali multilevel complessi, che sono sempre più necessari per valutare interventi di scienza dell'implementazione e comportamentali (ad esempio, combinando la formazione dei clinici con app rivolte ai pazienti).
Precisione delle Stime di Interazione: I risultati suggeriscono che i LCRT split-plot sono unici per la loro potenza nel rilevare interazioni. Poiché la randomizzazione a livello individuale fornisce alta precisione per i termini di interazione, questi disegni sono superiori ai disegni in cui tutti i fattori sono randomizzati a cluster quando l'interazione è una domanda di ricerca primaria.
Guida per l'Allocazione delle Risorse: Le scoperte chiariscono che aumentare il numero di cluster è fondamentale per rilevare effetti a livello di cluster, mentre aumentare il numero di individui per cluster è fondamentale per rilevare effetti a livello individuale e interazioni. Ciò aiuta finanziatori e investigatori ad allocare le risorse in modo più efficace.

In sintesi, questo documento colma un vuoto metodologico critico, consentendo la progettazione e l'analisi rigorosa di trial longitudinali moderni e multilevel che mirano a comprendere la complessa interazione tra interventi individuali e sistemici.