📊 statistics

Sample size calculations for multilevel factorial longitudinal cluster randomised trials

Dit artikel presenteert een specifieke methode voor steekproefomvang voor gesplitste-plot factoriële longitudinale clustergerandomiseerde trials met continue uitkomsten, waarmee gezamenlijke evaluatie mogelijk is van interventies op individueel en cluster-niveau en hun interacties over diverse longitudinale ontwerpen, zoals de gestapte wig of clustergerandomiseerde crossover.

Oorspronkelijke auteurs: Rhys Bowden, Rebecca Walwyn, Jessica Kasza, Andrew Copas, Fan Li, James Wason, Andrew Forbes

Gepubliceerd 2026-05-04

📖 5 min leestijd🧠 Diepgaand

CC BY 4.0

Oorspronkelijke auteurs: Rhys Bowden, Rebecca Walwyn, Jessica Kasza, Andrew Copas, Fan Li, James Wason, Andrew Forbes

Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Dit is een AI-gegenereerde uitleg van het onderstaande artikel. Het is niet geschreven of goedgekeurd door de auteurs. Raadpleeg het oorspronkelijke artikel voor technische nauwkeurigheid. Lees de volledige disclaimer

Stel je voor dat je een chef-kok bent die probeert de perfecte receptuur voor een nieuw gerecht uit te werken. Je hebt twee belangrijkste ingrediënten die je wilt testen: een speciaal kruid (laten we dit het "Individuele Ingrediënt" noemen) en een specifieke kookmethode (laten we dit het "Cluster-ingrediënt" noemen).

Wetenschappers voeren experimenten meestal op een van de twee volgende manieren uit:

De Individuele Test: Ze geven het kruid aan sommige mensen en niet aan anderen, terwijl iedereen op dezelfde manier kookt.
De Groepstest: Ze geven de kookmethode aan sommige volledige keukens (clusters) en niet aan anderen, terwijl iedereen in die keukens hetzelfde eet.

Maar wat als je beide tegelijk wilt testen? En wat als je wilt weten of het kruid beter smaakt wanneer het wordt gebruikt met de speciale kookmethode? Hier komt dit artikel om de hoek kijken. Het biedt een nieuw "wiskundig recept" om precies uit te rekenen hoeveel mensen je moet testen om een duidelijk antwoord te krijgen.

Hier is een uiteenzetting van wat het artikel doet, met behulp van eenvoudige analogieën:

1. Het Probleem: De "Split-Plot" Keuken

Het artikel richt zich op een specifiek type experiment dat een "Split-Plot Factoriale Longitudinale Cluster Randomisatie" wordt genoemd. Dat is een mondvol, dus laten we het ontleden:

Split-Plot: Stel je een grote tuin voor (de "Cluster"). Je besluit de hele tuin te besproeien met een speciale meststof (de Cluster-interventie). Maar binnen die tuin heb je individuele planten. Je besluit sommige van die planten een speciale spray te geven (de Individuele Interventie) en andere met rust te laten. Je test de meststof op de hele tuin en de spray op individuele planten tegelijkertijd.
Longitudinaal: Dit is niet slechts een eenmalige momentopname. Je houdt deze tuinen in de loop van de tijd in de gaten. Misschien begin je zonder meststof, en halverwege het seizoen schakel je sommige tuinen over op de meststof. Dit is vergelijkbaar met een "Stapsgewijze Wig" (Stepped-Wedge) ontwerp, waarbij de interventie langzaam in de loop van de tijd wordt ingevoerd.
De Uitdaging: Wanneer je deze twee dingen mengt (het testen van een groepsverandering in de tijd en een individuele verandering tegelijkertijd), wordt de wiskunde ongelooflijk rommelig. Eerdere wiskundige hulpmiddelen konden het deel "groep in de tijd" of het deel "individueel" wel afhandelen, maar ze konden de combinatie van beide niet gemakkelijk aan, vooral niet wanneer je wilt weten of de twee interventies met elkaar interageren (d.w.z. werkt de spray beter met de meststof?).

2. De Oplossing: Een Nieuwe Rekenmachine

De auteurs (Rhys Bowden en collega's) hebben een nieuwe reeks gesloten formules ontwikkeld.

Stel je eerdere methoden voor als het proberen het antwoord te raden door duizenden computersimulaties te draaien (alsof je miljoenen keren dobbelsteentjes rolt om te zien wat er gebeurt). Dat kost veel tijd en vertelt je niet waarom het antwoord is wat het is.

Dit artikel biedt een directe rekenmachine. Het geeft je een specifieke vergelijking waarbij je je cijfers invoert (hoeveel groepen je hebt, hoeveel mensen er in elke groep zitten, hoe sterk de mensen in een groep op elkaar lijken), en het vertelt je direct:

Hoeveel mensen je moet werven.
Hoeveel "kracht" (betrouwbaarheid) je studie zal hebben om de effecten op te sporen.

3. Het Belangrijkste Inzicht: Wie telt meer?

Een van de meest interessante bevindingen in het artikel gaat over waar de "ruis" vandaan komt.

Het Groepseffect: Als je wilt weten of de meststof (Cluster-interventie) werkt, hangt je nauwkeurigheid voornamelijk af van hoeveel tuinen (clusters) je hebt.
Het Individuele Effect: Als je wilt weten of de spray (Individuele Interventie) werkt, hangt je nauwkeurigheid voornamelijk af van hoeveel planten (individuen) je in totaal hebt.

Het artikel laat zien dat, hoewel de meststof op de hele tuin wordt toegepast, de wiskunde voor de individuele spray verrassend robuust is. Het schaalt met het totale aantal mensen, niet alleen met het aantal groepen. Dit is goed nieuws voor onderzoekers, omdat het betekent dat je zeer nauwkeurige antwoorden kunt krijgen over de individuele behandeling, zelfs als je niet over een enorm aantal groepen beschikt, zolang er maar genoeg mensen binnen die groepen zitten.

4. De "Interactie"-Twist

Het artikel gaat ook in op de lastige vraag van interactie.

Werkt de spray beter wanneer de meststof aanwezig is?

De auteurs tonen aan dat je in deze specifieke "split-plot" ontwerpen deze interactie zeer nauwkeurig kunt schatten. Sterker nog, naarmate je meer mensen toevoegt aan elke tijdsperiode, wordt je vermogen om deze "interactie" op te sporen zelfs scherper dan je vermogen om het hoofdeffect van de groep op te sporen. Het is alsof je een vergrootglas hebt dat sterker wordt naarmate je meer mensen aan het onderzoek toevoegt.

5. Reëel Voorbeeld: De SharES-proef

Om te bewijzen dat hun wiskunde werkt, hebben de auteurs deze toegepast op een echt onderzoek dat de SharES-proef heet.

De Opzet: Deze proef keek naar borstkankerpatiënten.
- Individueel Niveau: Patiënten kregen een hulpmiddel voor besluitvorming (zoals een folder of app).
- Groepsniveau: Artsen kregen een dashboard om hen te helpen bij het beoordelen van de behoeften van patiënten.
Het Resultaat: De auteurs gebruikten hun nieuwe formules om precies uit te rekenen hoeveel patiënten er in elke kliniek in elke tijdsperiode nodig waren om te zien of de hulpmiddelen werkten. Ze lieten zien dat als je de interactie tussen de twee hulpmiddelen negeert, je minder mensen nodig hebt. Maar als je wel wilt zien of de hulpmiddelen beter samenwerken, moet je meer mensen werven.

Samenvatting

Kortom, dit artikel is een handleiding voor het bouwen van betere experimenten. Het vertelt onderzoekers precies hoe ze hun studies moeten opzetten wanneer ze twee verschillende dingen tegelijk testen: één dat hele groepen in de tijd beïnvloedt, en één dat individuen beïnvloedt. Het vervangt trage, op gokwerk gebaseerde simulaties door snelle, duidelijke wiskunde, zodat studies niet te klein zijn (wat tijd kost) en niet te groot zijn (wat geld kost).

1. Probleemstelling

Klinische trials moeten vaak meerdere interventies gelijktijdig evalueren om hun individuele effecten en potentiële interacties te begrijpen. Hoewel factoriële ontwerpen (het randomiseren van eenheden naar combinaties van behandelingen) goed gevestigd zijn voor individueel gerandomiseerde trials en standaard parallelle cluster gerandomiseerde trials (CRT's), bestaat er een aanzienlijke methodologische lacune voor split-plot factoriële longitudinale cluster gerandomiseerde trials (LCRT's).

Specifiek bestaande methoden adresseren ontwerpen waarvoor onvoldoende aandacht is:

Cluster-niveau interventies die worden gerandomiseerd met longitudinale ontwerpen (bijvoorbeeld stepped-wedge of cluster crossover ontwerpen).
Individueel-niveau interventies die onafhankelijk binnen die clusters worden gerandomiseerd.
Onderzoekers die de hoofd-effecten van beide interventies en hun interactie moeten beoordelen.

De huidige literatuur vertrouwt vaak op simulaties voor steekproefgrootte-schattingen in deze complexe hybride ontwerpen, zonder gesloten analytische uitdrukkingen. Dit maakt het moeilijk om snel ontwerptrade-offs te evalueren of te begrijpen hoe specifieke parameters (zoals correlatiestructuren of clustergroottes) de statistische power beïnvloeden.

2. Methodologie

De auteurs ontwikkelen een uitgebreid statistisch kader voor split-plot factoriële LCRT's met continue uitkomsten.

Statistisch Model

Het artikel definieert een lineair gemengd-effectenmodel voor een observatie $Y_{i,j,k}$ (individu $k$ in cluster $i$ , periode $j$ ):
$Y_{i,j,k} = \beta_C X_{i,j} + \beta_I Z_{i,j,k} + \beta_{IC} X_{i,j}Z_{i,j,k} + \beta_j + a_i + b_{i,j} + \varepsilon_{i,j,k}$
Waarbij:

$X_{i,j}$ : Behandelingindicator op cluster-periode niveau (gerandomiseerd op cluster-niveau).
$Z_{i,j,k}$ : Behandelingindicator op individueel niveau (gerandomiseerd binnen de cluster).
$\beta_C, \beta_I, \beta_{IC}$ : Parameters van belang (Cluster-effect, Individueel effect, Interactie).
$a_i, b_{i,j}$ : Random effecten die variabiliteit op cluster- en cluster-periode niveau vertegenwoordigen.
$\varepsilon_{i,j,k}$ : Residufout.

Het model gaat uit van een block exchangeable correlatiestructuur, met onderscheid tussen:

Correlatie binnen periode ( $\rho_C$ ): Correlatie tussen individuen in dezelfde cluster en periode.
Correlatie tussen periodes ( $\rho_{CT}$ ): Correlatie tussen dezelfde cluster over verschillende periodes.

Afleiding van Variantie-uitdrukkingen

De kernmethodologische bijdrage is de afleiding van gesloten analytische uitdrukkingen voor de asymptotische variantie van de schatters voor behandelingseffecten ( $\hat{\beta}_C, \hat{\beta}_I, \hat{\beta}_{IC}$ ).

De auteurs maken gebruik van Generalized Least Squares (GLS) theorie.
Ze reparameteriseren het model om het marginale cluster-effect ( $\tilde{\beta}_C$ ) te scheiden van de interactie, wat de afleiding van de covariantiematrix faciliteert.
De afleidingen houden rekening met twee scenario's:
1. Met Interactie: Het model bevat de $\beta_{IC}$ term.
2. Zonder Interactie: De interactieterm wordt verondersteld nul te zijn.
De auteurs breiden deze afleidingen ook uit om variabele cluster-periode groottes ( $m_{i,j}$ ) te hanteren, een veelvoorkomend scenario in de praktijk, door gebruik te maken van de Sherman-Morrison-formule om de covariantiematrix van cluster-periode gemiddelden te inverteren.

Formule voor Steekproefgrootte

Met behulp van de afgeleide variantie-uitdrukkingen biedt het artikel standaard formules voor steekproefgrootte voor een tweezijdige test:
$1 = \text{var}(\hat{\theta}) \left( \frac{z_{1-\alpha/2} + z_{1-\beta}}{\delta} \right)^2$
Waarbij $\theta$ het effect van belang is ( $\beta_C, \beta_I,$ of $\beta_{IC}$ ), $\delta$ het effectgrootte is, en $\text{var}(\hat{\theta})$ de specifieke variantie-uitdrukking is die is afgeleid voor het gekozen ontwerp en model.

3. Belangrijkste Bijdragen

Eerste Gesloten Uitdrukkingen: Dit is het eerste artikel dat analytische, gesloten variantie- en steekproefgrootteformules biedt voor factoriële trials die individueel gerandomiseerde behandelingen combineren met longitudinale cluster gerandomiseerde ontwerpen (bijvoorbeeld stepped-wedge).
Decompositie van Variantie: De auteurs tonen aan dat de variantie van het effect op individueel niveau en het interactie-effect schaalt met het totale aantal observaties ( $N$ ), vergelijkbaar met individueel gerandomiseerde trials. Daarentegen schaalt de variantie van het cluster-niveau effect met het aantal clusters, vergelijkbaar met standaard LCRT's.
Hantering van Variabele Clustergroottes: De methodologie houdt expliciet rekening met ongelijke aantallen deelnemers per cluster-periode, een frequente situatie in de klinische praktijk.
Interactie-analyse: Het artikel biedt specifieke formules voor de variantie van de interactieterm, waaruit blijkt dat in split-plot ontwerpen schattingen voor interactie aanzienlijk preciezer kunnen zijn dan schattingen op cluster-niveau als het aantal observaties per cluster groot is.
Praktische Toepassing: Het artikel bevat een uitgewerkt voorbeeld met de SharES trial (een interventiestudie voor borstkanker) om te demonstreren hoe deze formules toe te passen zijn onder verschillende correlatie-aannames (exchangeable versus block-exchangeable).

4. Resultaten

Variantie-afhankelijkheden:
- Effect op individueel niveau ( $\beta_I$ ): De variantie hangt af van de totale steekproefgrootte ( $N$ ) en het aandeel individuen dat de interventie ontvangt ( $\pi_Z$ ). Het is grotendeels onafhankelijk van het aantal clusters.
- Effect op cluster-niveau ( $\beta_C$ ): De variantie hangt af van het aantal clusters en het ontwerp van het longitudinale component (bijvoorbeeld stepped-wedge sequentie).
- Interactie ( $\beta_{IC}$ ): De variantie hangt af van de totale steekproefgrootte en het product van de proporties van beide behandelingen.
Invloed van Correlatiestructuur:
- Het gebruik van een block-exchangeable structuur (met onderscheid tussen correlaties binnen en tussen periodes) vereist over het algemeen grotere steekproefgroottes voor het effect op cluster-niveau in vergelijking met een eenvoudige exchangeable structuur, vooral wanneer de correlatie binnen de periode hoog is.
- De eisen voor steekproefgrootte voor effecten op individueel niveau blijven echter relatief stabiel over verschillende correlatiestructuren.
Toepassing SharES Trial:
- Voor de SharES trial, aannemende een interactie, steeg het vereiste aantal observaties per cluster-periode van 4 (zonder interactie) naar 6 voor het effect op cluster-niveau, en van 2 naar 3 voor het effect op individueel niveau.
- De studie benadrukte dat voor grote clustergroottes het ontwerp op cluster-niveau (LCRT-component) de primaire drijver is van de totale steekproefgrootte, en niet de randomisatie op individueel niveau.

5. Betekenis

Efficiëntie in Trialontwerp: Door het bieden van analytische formules kunnen onderzoekers concurrerende trialontwerpen snel evalueren zonder terug te grijpen naar tijdrovende simulaties. Dit faciliteert "doelgericht ontwerp" waarbij onderzoekers middelen kunnen optimaliseren.
Uitvoerbaarheid van Complexe Trials: De methodologie verlaagt de drempel voor het uitvoeren van complexe meer-niveau factoriële trials, die steeds noodzakelijker worden voor het evalueren van interventies op het gebied van gedrags- en implementatiewetenschap (bijvoorbeeld het combineren van klinische training met apps voor patiënten).
Precisie van Interactieschattingen: De resultaten suggereren dat split-plot LCRT's uniek krachtig zijn voor het detecteren van interacties. Omdat randomisatie op individueel niveau hoge precisie biedt voor interactietermen, zijn deze ontwerpen superieur aan ontwerpen waarbij alle factoren cluster-gerandomiseerd zijn wanneer interactie een primaire onderzoeksvraag is.
Richting voor Toewijzing van Middelen: De bevindingen verduidelijken dat het vergroten van het aantal clusters cruciaal is voor het detecteren van effecten op cluster-niveau, terwijl het vergroten van het aantal individuen per cluster cruciaal is voor het detecteren van effecten op individueel niveau en interacties. Dit helpt financiers en onderzoekers middelen effectiever toe te wijzen.

Samenvattend vult dit artikel een kritieke methodologische lacune, waardoor het rigoureuze ontwerp en de analyse van moderne, meer-niveau longitudinale trials mogelijk worden die gericht zijn op het begrijpen van de complexe wisselwerking tussen individuele en systemische interventies.