Sample size calculations for multilevel factorial longitudinal cluster randomised trials

1. Énoncé du problème

Les essais cliniques doivent souvent évaluer plusieurs interventions simultanément pour comprendre leurs effets individuels et leurs interactions potentielles. Bien que les plans factoriels (randomisation des unités vers des combinaisons de traitements) soient bien établis pour les essais randomisés individuellement et les essais en grappes randomisés parallèles standard (CRT), il existe un écart significatif dans la méthodologie concernant les essais en grappes randomisés longitudinaux factoriels en plan split-plot (LCRT).

Plus précisément, les méthodes existantes ne traitent pas adéquatement les plans où :

1. Les interventions au niveau des grappes sont randomisées selon des designs longitudinaux (par exemple, designs en échelle ou en crossover de grappes).
2. Les interventions au niveau individuel sont randomisées indépendamment au sein de ces grappes.
3. Les chercheurs doivent évaluer les effets principaux des deux interventions ainsi que leur interaction.

La littérature actuelle repose souvent sur des simulations pour l'estimation de la taille d'échantillon dans ces designs hybrides complexes, en l'absence d'expressions analytiques fermées. Cela rend difficile l'évaluation rapide des compromis de conception ou la compréhension de l'influence de paramètres spécifiques (comme les structures de corrélation ou les tailles de grappes) sur la puissance statistique.

2. Méthodologie

Les auteurs développent un cadre statistique complet pour les LCRT factoriels en plan split-plot avec des résultats continus.

Modèle statistique

L'article définit un modèle linéaire à effets mixtes pour une observation $Y_{i,j,k}$ (individu $k$ dans la grappe $i$, période $j$) :
$$Y_{i,j,k} = \beta_C X_{i,j} + \beta_I Z_{i,j,k} + \beta_{IC} X_{i,j}Z_{i,j,k} + \beta_j + a_i + b_{i,j} + \varepsilon_{i,j,k}$$
Où :

• $X_{i,j}$ : Indicateur de traitement au niveau grappe-période (randomisé au niveau de la grappe).
• $Z_{i,j,k}$ : Indicateur de traitement au niveau individuel (randomisé au sein de la grappe).
• $\beta_C, \beta_I, \beta_{IC}$ : Paramètres d'intérêt (effet grappe, effet individuel, interaction).
• $a_i, b_{i,j}$ : Effets aléatoires représentant la variabilité des grappes et des périodes de grappes.
• $\varepsilon_{i,j,k}$ : Erreur résiduelle.

Le modèle suppose une structure de corrélation échangeable par blocs, distinguant :

• La corrélation intra-période ($\rho_C$) : Corrélation entre les individus d'une même grappe et d'une même période.
• La corrélation inter-période ($\rho_{CT}$) : Corrélation d'une même grappe à travers différentes périodes.

Dérivation des expressions de variance

La contribution méthodologique centrale est la dérivation d'expressions analytiques fermées pour la variance asymptotique des estimateurs des effets de traitement ($\hat{\beta}_C, \hat{\beta}_I, \hat{\beta}_{IC}$).

• Les auteurs utilisent la théorie des moindres carrés généralisés (GLS).
• Ils reparamètrent le modèle pour séparer l'effet marginal de la grappe ($\tilde{\beta}_C$) de l'interaction, facilitant ainsi la dérivation de la matrice de covariance.
• Les dérivations prennent en compte deux scénarios :
  1. Avec interaction : Le modèle inclut le terme $\beta_{IC}$.
  2. Sans interaction : Le terme d'interaction est supposé nul.
• Les auteurs étendent également ces dérivations pour gérer les tailles variables de grappe-période ($m_{i,j}$), un scénario courant dans le monde réel, en utilisant la formule de Sherman-Morrison pour inverser la matrice de covariance des moyennes grappe-période.

Formule de taille d'échantillon

En utilisant les expressions de variance dérivées, l'article fournit des formules standard de taille d'échantillon pour un test bilatéral :
$$1 = \text{var}(\hat{\theta}) \left( \frac{z_{1-\alpha/2} + z_{1-\beta}}{\delta} \right)^2$$
Où $\theta$ est l'effet d'intérêt ($\beta_C, \beta_I,$ ou $\beta_{IC}$), $\delta$ est la taille de l'effet, et $\text{var}(\hat{\theta})$ est l'expression de variance spécifique dérivée pour le design et le modèle choisis.

3. Contributions clés

1. Premières expressions fermées : Il s'agit du premier article à fournir des formules analytiques fermées de variance et de taille d'échantillon pour les essais factoriels combinant des traitements randomisés individuellement avec des designs de grappes randomisés longitudinaux (par exemple, échelle).
2. Décomposition de la variance : Les auteurs démontrent que la variance de l'effet au niveau individuel et de l'effet d'interaction évolue avec le nombre total d'observations ($N$), de manière similaire aux essais randomisés individuellement. En revanche, la variance de l'effet au niveau de la grappe évolue avec le nombre de grappes, de manière similaire aux LCRT standards.
3. Gestion des tailles de grappes variables : La méthodologie prend explicitement en compte des nombres inégaux de participants par grappe-période, une occurrence fréquente en pratique clinique.
4. Analyse d'interaction : L'article fournit des formules spécifiques pour la variance du terme d'interaction, montrant que dans les designs split-plot, les estimations d'interaction peuvent être significativement plus précises que les estimations au niveau de la grappe si le nombre d'observations par grappe est élevé.
5. Application pratique : L'article inclut un exemple résolu utilisant l'essai SharES (une étude d'intervention sur le cancer du sein) pour démontrer comment appliquer ces formules sous différentes hypothèses de corrélation (échangeable vs échangeable par blocs).

4. Résultats

• Dépendances de la variance :
  • Effet au niveau individuel ($\beta_I$) : La variance dépend de la taille totale de l'échantillon ($N$) et de la proportion d'individus recevant l'intervention ($\pi_Z$). Elle est largement indépendante du nombre de grappes.
  • Effet au niveau de la grappe ($\beta_C$) : La variance dépend du nombre de grappes et de la conception du composant longitudinal (par exemple, séquence en échelle).
  • Interaction ($\beta_{IC}$) : La variance dépend de la taille totale de l'échantillon et du produit des proportions des deux traitements.
• Impact de la structure de corrélation :
  • L'utilisation d'une structure échangeable par blocs (distinguant les corrélations intra- et inter-période) nécessite généralement des tailles d'échantillon plus grandes pour l'effet au niveau de la grappe par rapport à une structure échangeable simple, en particulier lorsque la corrélation intra-période est élevée.
  • Cependant, les exigences de taille d'échantillon pour les effets au niveau individuel restent relativement stables à travers les structures de corrélation.
• Application à l'essai SharES :
  • Pour l'essai SharES, en supposant une interaction, le nombre requis d'observations par grappe-période est passé de 4 (sans interaction) à 6 pour l'effet au niveau de la grappe, et de 2 à 3 pour l'effet au niveau individuel.
  • L'étude a mis en évidence que pour de grandes tailles de grappes, le design au niveau de la grappe (composante LCRT) est le principal moteur de la taille totale de l'échantillon, et non la randomisation au niveau individuel.

5. Importance

• Efficacité dans la conception des essais : En fournissant des formules analytiques, les chercheurs peuvent évaluer rapidement des designs d'essais concurrents sans recourir à des simulations chronophages. Cela facilite une « conception intentionnelle » où les chercheurs peuvent optimiser les ressources.
• Faisabilité des essais complexes : La méthodologie abaisse la barrière à la réalisation d'essais factoriels multi-niveaux complexes, de plus en plus nécessaires pour évaluer les interventions en sciences comportementales et de mise en œuvre (par exemple, combiner la formation des cliniciens avec des applications destinées aux patients).
• Précision des estimations d'interaction : Les résultats suggèrent que les LCRT en plan split-plot sont uniques par leur puissance pour détecter les interactions. Parce que la randomisation au niveau individuel fournit une grande précision pour les termes d'interaction, ces designs sont supérieurs aux designs où tous les facteurs sont randomisés par grappe lorsque l'interaction est une question de recherche principale.
• Orientation pour l'allocation des ressources : Les résultats clarifient que l'augmentation du nombre de grappes est cruciale pour détecter les effets au niveau de la grappe, tandis que l'augmentation du nombre d'individus par grappe est cruciale pour détecter les effets au niveau individuel et les interactions. Cela aide les financeurs et les investigateurs à allouer les ressources plus efficacement.

En résumé, cet article comble une lacune méthodologique critique, permettant la conception et l'analyse rigoureuses d'essais longitudinaux modernes multi-niveaux visant à comprendre l'interplay complexe entre les interventions individuelles et systémiques.